pour la Commission Pédagogique (CP)
La prise en charge du diabète de type 2
La prise en charge du diabète de type 2
Dr Julien PRUVOT
Endocrinologue + CH Armentières
Évolution des recommandations ? Place et gestion des nouvelles classes thérapeutiques ?
CONTEXTE
Le diabète de type 2 est une maladie chronique, complexe, plurifactorielle, dont la prévalence ne fait qu’augmenter en France et dans le monde.
Les complications du diabète grèvent la morbi mortalité de cette pathologie et également son coût du fait de leurs fréquences et de leur gravité.
Ces complications sont d’ordre micro angiopathiques (rétinopathie, néphropathie, neuropathie) dont l’impact de l’amélioration du profil glycémique (estimé par l’HbA1c) sur le risque de survenue est bien démontré.
Ces complications sont également d’ordre macro angiopathiques avec sur risque d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral, ou encore d’athéromatose digestive et périphérique.
La prise en charge de cette pathologie consiste avant tout dans des modifications du style de vie, avec une réadaptation et un suivi diététique, ainsi qu’une lutte contre la sédentarité. Par ailleurs, il convient de contrôler dans la mesure du possible l’ensemble des facteurs de risque cardio vasculaire, au premier rang duquel l’accompagnement au sevrage tabagique.
L’arsenal thérapeutique contre cette pathologie n’a fait que s’enrichir ces dernières années avec l’apparition de nouvelles classes thérapeutiques (inhibiteurs de la DPP4, agoniste des récepteurs du GLP1, inhibiteur du SGLT2, nouvelles insulines...).
Par ailleurs depuis 2008, et suite à divers scandales sanitaires (et notamment celui du Mediator), chaque nouveau traitement antidiabétique doit prouver son innocuité cardio vasculaire avec des études d’ampleur selon une méthodologie bien définie.
Qu’est ce qu’une étude de sécurité cardiovasculaire ? Qu’en comprendre ?
Les complications du diabète grèvent la morbi mortalité de cette pathologie et également son coût du fait de leurs fréquences et de leur gravité.
Ces complications sont d’ordre micro angiopathiques (rétinopathie, néphropathie, neuropathie) dont l’impact de l’amélioration du profil glycémique (estimé par l’HbA1c) sur le risque de survenue est bien démontré.
Ces complications sont également d’ordre macro angiopathiques avec sur risque d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral, ou encore d’athéromatose digestive et périphérique.
La prise en charge de cette pathologie consiste avant tout dans des modifications du style de vie, avec une réadaptation et un suivi diététique, ainsi qu’une lutte contre la sédentarité. Par ailleurs, il convient de contrôler dans la mesure du possible l’ensemble des facteurs de risque cardio vasculaire, au premier rang duquel l’accompagnement au sevrage tabagique.
L’arsenal thérapeutique contre cette pathologie n’a fait que s’enrichir ces dernières années avec l’apparition de nouvelles classes thérapeutiques (inhibiteurs de la DPP4, agoniste des récepteurs du GLP1, inhibiteur du SGLT2, nouvelles insulines...).
Par ailleurs depuis 2008, et suite à divers scandales sanitaires (et notamment celui du Mediator), chaque nouveau traitement antidiabétique doit prouver son innocuité cardio vasculaire avec des études d’ampleur selon une méthodologie bien définie.
Qu’est ce qu’une étude de sécurité cardiovasculaire ? Qu’en comprendre ?
Les patients inclus dans ces « CardioVascular Outcome Trials » (CVOTs) sont des patients à très haut risque cardiovasculaire (contexte de prévention cardiovasculaire secondaire pour la majorité), amenés à recevoir le traitement antidiabétique testé ou un placebo de manière aléatoire et randomisée, en plus d’une prise en charge optimale tout au long du suivi (modification du style de vie, HTA à l’objectif, LDL
Le critère de jugement principal est la survenue d’un des 3 critères composites du MACE-3 : Décès d’origine cardiovasculaire, SCA non fatal, AVC non fatal. Ce critère est comparé dans les 2 groupes afin de statuer sur un risque potentiel statistiquement significatif du traitement testé.
Le critère de jugement principal est la survenue d’un des 3 critères composites du MACE-3 : Décès d’origine cardiovasculaire, SCA non fatal, AVC non fatal. Ce critère est comparé dans les 2 groupes afin de statuer sur un risque potentiel statistiquement significatif du traitement testé.
Ainsi l’ensemble des gliptines commercialisés ont prouvé leur innocuité cardiovasculaire dans de grandes études internationales multicentriques, randomisées en double aveugle (TECOS pour la sitagliptine, SAVOR-TIMI pour la saxagliptine, EXAMINE pour l’alogliptine non disponible en France). Autrement dit, il n’y avait pas de sur risque de survenue d’un des critères du MACE-3 dans l’un ou l’autre des 2 bras.
Suite aux résultats de ces premières études, le design et l’analyse statistique (définies à priori), les études suivantes pour certains agonistes des récepteurs du GLP1 et pour les inhibiteurs du SGLT2 ont tenté de démontrer la non infériorité puis la supériorité cardiovasculaire de ces médicaments versus placebo, c’est à dire leur bénéfice cardiovasculaire sur des critères cliniques forts (ceux du MACE-3 décrits plus haut). D’autres critères de jugement ont également été étudiés. Ces études ont fourni et fournissent encore une masse d’informations nouvelles qui doivent être intégrés dans nos recommandations et nos prises en charge.
Nous traiterons surtout lors de cet exposé des agonistes des récepteurs du GLP1 (GLP1-RA) et des gliflozines qui sont des inhibiteurs du SGLT2 (iSGLT2).
Suite aux résultats de ces premières études, le design et l’analyse statistique (définies à priori), les études suivantes pour certains agonistes des récepteurs du GLP1 et pour les inhibiteurs du SGLT2 ont tenté de démontrer la non infériorité puis la supériorité cardiovasculaire de ces médicaments versus placebo, c’est à dire leur bénéfice cardiovasculaire sur des critères cliniques forts (ceux du MACE-3 décrits plus haut). D’autres critères de jugement ont également été étudiés. Ces études ont fourni et fournissent encore une masse d’informations nouvelles qui doivent être intégrés dans nos recommandations et nos prises en charge.
Nous traiterons surtout lors de cet exposé des agonistes des récepteurs du GLP1 (GLP1-RA) et des gliflozines qui sont des inhibiteurs du SGLT2 (iSGLT2).
Les agonistes des récepteurs du GLP1 (Glucagon-Like Peptide-1):
Les agonistes des récepteurs du GLP-1 (GLP-1 RA) appartiennent à la famille des incrétinomimétiques, et agissent par l’activation des récepteurs du GLP-1. Ils augmentent la sécrétion d'insuline par les cellules béta-pancréatiques et inhibent celle de glucagon par les cellules alpha-pancréatiques de façon glucose-dépendante, contrôlant ainsi les glycémies à jeun et postprandiales. Ils ralentissent la vidange gastrique et augmentent la sensation de satiété.
Il s’agit aujourd’hui de médications uniquement injectables (dans l’attente du sémaglutide oral), en administration sous-cutanée quotidienne ou hebdomadaire.
L’efficacité des GLP-1 RA sur la diminution de l’HbA1c est importante (1 à 2%), avec par ailleurs un effet favorable de perte pondérale et de baisse tensionnelle modérée. Comme pour les iDPP4, le risque hypoglycémique est nul en l’absence d’association avec d’autres thérapeutiques hypoglycémiantes (Sulfamides, Insulines)
Les principaux effets indésirables des GLP-1 RA sont gastro-intestinaux. Il s’agit de nausées, vomissements, diarrhées ou ralentissement du transit, qui sont le plus souvent légers et transitoires et conduisent rarement à l’arrêt du traitement. Un effet indésirable beaucoup plus rare mais à connaître est le risque de pancréatite aiguë, qui doit amener à arrêter le traitement et éviter ceux de la même classe.
Les études de sécurité cardiovasculaire comparant GLP-1 RA et placebo ont démontré la neutralité cardiovasculaire du lixisénatide (GLP-1 RA d’action courte non commercialisé en France) dans l’essai ELIXA et de l’exénatide retard, (GLP-1 RA en une injection hebdomadaire) chez des patients à haut risque cardiovasculaire présentant ou non une maladie cardiovasculaire avérée dans l’étude EXSCEL.
Outre leur sécurité cardiovasculaire, d’autres GLP-1 RA d’action prolongée ont démontré un bénéfice cardiovasculaire chez des diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire présentant le plus souvent une maladie cardiovasculaire avérée : C’est le cas du liraglutide dans l’étude LEADER, du dulaglutide dans l’étude REWIND et de l’albiglutide (non commercialisé en France) dans HARMONY-OUTCOMES, ainsi que du sémaglutide dans SUSTAIN-6 dans une analyse qui n’était toutefois pas pré-spécifiée.
Plus récemment, la forme orale du sémaglutide a fait la preuve de sa sécurité cardiovasculaire versus placebo dans PIONEER-6.
Il est à signaler que dans l’étude REWIND pour le dulaglutide, le bénéfice cardiovasculaire a été prouvé de manière statistiquement significative, alors même qu’il n’existait à l’inclusion « que » 31% des 9901 patients avec des pathologies cardiovasculaires avérées, les autres étant considérés comme à haut risque cardiovasculaire. Dans les autres études citées ci-dessus, ce nombre était entre 71 et 100%. Ces résultats posent la question du bénéfice cardiovasculaire de la classe en prévention « primaire », et ont amené l’ADA EASD à proposer de privilégier le dulaglutide lorsqu’un GLP1_RA est prescrit à un patient à haut risque cardiovasculaire en prévention primaire.
Les résultats de toutes ces CVOTs concernant les GLP-1 RA sont détaillés dans la prise de position de la SFD mise à jour en 2021, que je vous invite à consulter.
Une méta-analyse de ces sept études publiées par Kristensen dans le LANCET en août 2019 plaide pour l’existence d’un effet-classe des GLP-1 RA sur la protection cardiovasculaire chez les patients diabétiques de type 2 à très haut risque.
Il s’agit aujourd’hui de médications uniquement injectables (dans l’attente du sémaglutide oral), en administration sous-cutanée quotidienne ou hebdomadaire.
L’efficacité des GLP-1 RA sur la diminution de l’HbA1c est importante (1 à 2%), avec par ailleurs un effet favorable de perte pondérale et de baisse tensionnelle modérée. Comme pour les iDPP4, le risque hypoglycémique est nul en l’absence d’association avec d’autres thérapeutiques hypoglycémiantes (Sulfamides, Insulines)
Les principaux effets indésirables des GLP-1 RA sont gastro-intestinaux. Il s’agit de nausées, vomissements, diarrhées ou ralentissement du transit, qui sont le plus souvent légers et transitoires et conduisent rarement à l’arrêt du traitement. Un effet indésirable beaucoup plus rare mais à connaître est le risque de pancréatite aiguë, qui doit amener à arrêter le traitement et éviter ceux de la même classe.
Les études de sécurité cardiovasculaire comparant GLP-1 RA et placebo ont démontré la neutralité cardiovasculaire du lixisénatide (GLP-1 RA d’action courte non commercialisé en France) dans l’essai ELIXA et de l’exénatide retard, (GLP-1 RA en une injection hebdomadaire) chez des patients à haut risque cardiovasculaire présentant ou non une maladie cardiovasculaire avérée dans l’étude EXSCEL.
Outre leur sécurité cardiovasculaire, d’autres GLP-1 RA d’action prolongée ont démontré un bénéfice cardiovasculaire chez des diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire présentant le plus souvent une maladie cardiovasculaire avérée : C’est le cas du liraglutide dans l’étude LEADER, du dulaglutide dans l’étude REWIND et de l’albiglutide (non commercialisé en France) dans HARMONY-OUTCOMES, ainsi que du sémaglutide dans SUSTAIN-6 dans une analyse qui n’était toutefois pas pré-spécifiée.
Plus récemment, la forme orale du sémaglutide a fait la preuve de sa sécurité cardiovasculaire versus placebo dans PIONEER-6.
Il est à signaler que dans l’étude REWIND pour le dulaglutide, le bénéfice cardiovasculaire a été prouvé de manière statistiquement significative, alors même qu’il n’existait à l’inclusion « que » 31% des 9901 patients avec des pathologies cardiovasculaires avérées, les autres étant considérés comme à haut risque cardiovasculaire. Dans les autres études citées ci-dessus, ce nombre était entre 71 et 100%. Ces résultats posent la question du bénéfice cardiovasculaire de la classe en prévention « primaire », et ont amené l’ADA EASD à proposer de privilégier le dulaglutide lorsqu’un GLP1_RA est prescrit à un patient à haut risque cardiovasculaire en prévention primaire.
Les résultats de toutes ces CVOTs concernant les GLP-1 RA sont détaillés dans la prise de position de la SFD mise à jour en 2021, que je vous invite à consulter.
Une méta-analyse de ces sept études publiées par Kristensen dans le LANCET en août 2019 plaide pour l’existence d’un effet-classe des GLP-1 RA sur la protection cardiovasculaire chez les patients diabétiques de type 2 à très haut risque.
Plusieurs de ces essais suggèrent aussi que les GLP-1 RA pourraient avoir un effet néphroprotecteur, essentiellement via une réduction de l’excrétion urinaire d’albumine plutôt que par une moindre progression vers l’insuffisance rénale terminale ou la mort d’origine rénale, et ceci est confirmé dans cette méta analyse dont vous trouverez ci-dessous les principaux résultats.
Les Gliflozines ou inhibiteurs du SGLT2:
Les inhibiteurs des co-transporteurs sodium-glucose de type 2 (iSGLT2) ou gliflozines agissent en inhibant la réabsorption du glucose dans le tube proximal du néphron, ce qui entraîne une glycosurie forcée. Par ce mécanisme, ils abaissent la glycémie et réduisent les taux d’HbA1c de manière plus faible que les GLP1-RA (0,5 à 1%).
La réduction de la glucotoxicité améliore indirectement la fonction insulinosécrétoire de la cellule béta-pancréatique et réduit l’insulinorésistance périphérique.
L’importance de la glycosurie dépend du niveau de l’hyperglycémie et de la valeur du DFG. Le corollaire est que la baisse de l'HbA1c est d’autant plus marquée que le niveau de base est élevé alors que l'effet anti-hyperglycémiant diminue progressivement avec la dégradation de la fonction rénale. Ces produits ne sont d’ailleurs pas indiqués à visée antidiabétique lorsque le DFG se situe en-dessous de 45 ml/min et doivent être interrompus si la valeur atteint le seuil de 30 ml/min.
Le mécanisme d’action des iSGLT2 est indépendant de la sécrétion résiduelle d’insuline ou de son action périphérique, ce qui explique qu’ils sont censés agir quels que soient la qualité de la fonction béta-cellulaire et le degré d’insulinorésistance. Ainsi, en l’absence d’altération significative du DFG, la plupart des patients diabétiques sont potentiellement répondeurs aux iSGLT2, sans perte d’effet à long terme.
De plus, l'inhibition de SGLT2 n’interfère ni sur la production de glucose endogène en réponse à l'hypoglycémie, ni sur la stimulation de la sécrétion d'insuline, ce qui explique l’absence de risque hypoglycémique sous iSGLT2, sauf lorsqu’ils sont associés à un sulfamide, un glinide ou à l’insuline.
Par ailleurs, les iSGLT2 créent une fuite calorique et permettent donc de réduire le poids (2-4 kg en moyenne). Ils exercent aussi un effet favorable modéré sur la pression artérielle du fait de l’augmentation de la natriurèse
Les études d'événements cardiovasculaires menées avec les iSGLT2 retrouvent outre un bénéfice cardiovasculaire pour l’empagliflozine et la canagliflozine sur le MACE3, des résultats incroyablement homogènes pour les 3 gliflozines, en faveur d'une cardio et d'une néphroprotection sans équivalent parmi les autres classes de traitements antidiabétiques.
Les résultats de ces grandes études, à savoir EMPA-REG OUTCOME avec l'empagliflozine, CANVAS et CREDENCE avec la canagliflozine, DECLARE-TIMI 58 et DAPA-HF avec la dapagliflozine, sont détaillés ci-dessous.
Par ailleurs, une méta-analyse de ces trois essais plaide pour un effet-classe des iSGLT2 sur la protection cardiovasculaire uniquement pour les patients en prévention CV secondaire. Par contre, la réduction des hospitalisations pour insuffisance cardiaque et la protection rénale sont retrouvées que le patient soit en prévention CV secondaire ou non, y compris pour le patient non encore diagnostiqué insuffisant cardiaque.
La réduction de la glucotoxicité améliore indirectement la fonction insulinosécrétoire de la cellule béta-pancréatique et réduit l’insulinorésistance périphérique.
L’importance de la glycosurie dépend du niveau de l’hyperglycémie et de la valeur du DFG. Le corollaire est que la baisse de l'HbA1c est d’autant plus marquée que le niveau de base est élevé alors que l'effet anti-hyperglycémiant diminue progressivement avec la dégradation de la fonction rénale. Ces produits ne sont d’ailleurs pas indiqués à visée antidiabétique lorsque le DFG se situe en-dessous de 45 ml/min et doivent être interrompus si la valeur atteint le seuil de 30 ml/min.
Le mécanisme d’action des iSGLT2 est indépendant de la sécrétion résiduelle d’insuline ou de son action périphérique, ce qui explique qu’ils sont censés agir quels que soient la qualité de la fonction béta-cellulaire et le degré d’insulinorésistance. Ainsi, en l’absence d’altération significative du DFG, la plupart des patients diabétiques sont potentiellement répondeurs aux iSGLT2, sans perte d’effet à long terme.
De plus, l'inhibition de SGLT2 n’interfère ni sur la production de glucose endogène en réponse à l'hypoglycémie, ni sur la stimulation de la sécrétion d'insuline, ce qui explique l’absence de risque hypoglycémique sous iSGLT2, sauf lorsqu’ils sont associés à un sulfamide, un glinide ou à l’insuline.
Par ailleurs, les iSGLT2 créent une fuite calorique et permettent donc de réduire le poids (2-4 kg en moyenne). Ils exercent aussi un effet favorable modéré sur la pression artérielle du fait de l’augmentation de la natriurèse
Les études d'événements cardiovasculaires menées avec les iSGLT2 retrouvent outre un bénéfice cardiovasculaire pour l’empagliflozine et la canagliflozine sur le MACE3, des résultats incroyablement homogènes pour les 3 gliflozines, en faveur d'une cardio et d'une néphroprotection sans équivalent parmi les autres classes de traitements antidiabétiques.
Les résultats de ces grandes études, à savoir EMPA-REG OUTCOME avec l'empagliflozine, CANVAS et CREDENCE avec la canagliflozine, DECLARE-TIMI 58 et DAPA-HF avec la dapagliflozine, sont détaillés ci-dessous.
Par ailleurs, une méta-analyse de ces trois essais plaide pour un effet-classe des iSGLT2 sur la protection cardiovasculaire uniquement pour les patients en prévention CV secondaire. Par contre, la réduction des hospitalisations pour insuffisance cardiaque et la protection rénale sont retrouvées que le patient soit en prévention CV secondaire ou non, y compris pour le patient non encore diagnostiqué insuffisant cardiaque.
Suite à ces résultats impressionnants, mais sur analyses post hoc en sous-groupe, chaque gliflozine a été testée dans études dédiées avec un design adapté pour le traitement de l’insuffisance cardiaque, et dans la maladie rénale chronique, que les patients soient diabétiques ou non.
Les résultats de ces études (DAPA HF pour la Dapagliflozine, EMPEROR REDUCED pour l’empagliflozine) ont confirmé le bénéficie de ces molécules dans l’insuffisance cardiaque avec FEVG altérée ; si bien que les gliflozines sont devenus un traitement de première ligne dans le traitement de l’insuffisance cardiaque avec FEVG altérée dans les dernières recommandations de l’ESC.
Les études sont menées pour l’insuffisance cardiaque à FEVG préservée. Elles sont positives pour l’empagliflozine et seront prochainement publiées pour la Dapagliflozine. Pour rappel, jusqu’ici aucune thérapeutique n’avait jusque-là fait la preuve de son bénéfice dans cette pathologique cardiologique fréquente.
De même, plusieurs études de grande ampleur ont été réalisées pour le traitement de la maladie rénale chronique avec un design d’étude adapté. Les résultats de chacune de ces études (CREDENCE pour la canagliflozine, DAPA-CKD pour la dapagliflozine, EMPA-KIDNEY pour l’empagliflozine) sont homogènes et montent un réel bénéfice des gliflozines avec des critères de jugement « durs » : Mortalité rénale, insuffisance rénale terminale (dialyse ou greffe), ou doublement de la créatininémie. Ainsi, les recommandations KDIGO intègrent cette classe thérapeutique dans la prise en charge des patients avec maladie rénale chronique.
Les effets indésirables des gliflozines sont à connaître :
Les infections mycotiques génitales sont augmentées d’un facteur 4 environ et représentent l’effet indésirable le plus répandu sous iSGLT2. Ces infections, plus fréquentes chez la femme surviennent surtout lors des premiers mois de traitement, sont généralement bénignes, facilement curables et rarement récurrentes.
Une discrète majoration du risque d’infection du tractus urinaire est retrouvée, de façon inconstante dans les études.
Les hypotensions (notamment orthostatiques) sont rares, et le plus souvent transitoires, lors de l’instauration du traitement. Elles sont cependant à surveiller chez des patients fragiles et/ou traités par diurétiques ou dans des conditions particulières favorisant une hypovolémie.
Le risque d’acidocétose est majoré avec les iSGLT2 par rapport aux comparateurs et la présentation clinique est atypique car il s’agit volontiers d’une acidocétose dite euglycémique, caractérisée par l’absence d’hyperglycémie majeure.
L’incidence reste cependant très faible chez les patients diabétiques de type 2, ne survenant que dans des situations à risque (par exemple sepsis ou période post-chirurgicale immédiate) qui doivent faire interrompre le traitement. Les gliflozines ne doivent pas être introduites chez les patients DT1 ou chez des patients DT2 insulinopéniques. Un avis spécialisé peut être nécessaire en cas de doute sur le typage du diabète avant introduction.
En août 2018, la FDA a mis en garde vis-à-vis d’une possible majoration du risque de fasciite nécrosante périnéale (gangrène de Fournier).
Un risque accru d’amputations distales des membres inférieurs a été rapporté dans une seule étude avec le Canagliflozine. Ce sur-risque concernait des sujets avec antécédents d’amputation ou d’artériopathie périphérique. Ces résultats ont motivé des mises en garde de la FDA et de l’EMA (European Médicine Agency) dans le RCP des produits.
Les résultats de ces études (DAPA HF pour la Dapagliflozine, EMPEROR REDUCED pour l’empagliflozine) ont confirmé le bénéficie de ces molécules dans l’insuffisance cardiaque avec FEVG altérée ; si bien que les gliflozines sont devenus un traitement de première ligne dans le traitement de l’insuffisance cardiaque avec FEVG altérée dans les dernières recommandations de l’ESC.
Les études sont menées pour l’insuffisance cardiaque à FEVG préservée. Elles sont positives pour l’empagliflozine et seront prochainement publiées pour la Dapagliflozine. Pour rappel, jusqu’ici aucune thérapeutique n’avait jusque-là fait la preuve de son bénéfice dans cette pathologique cardiologique fréquente.
De même, plusieurs études de grande ampleur ont été réalisées pour le traitement de la maladie rénale chronique avec un design d’étude adapté. Les résultats de chacune de ces études (CREDENCE pour la canagliflozine, DAPA-CKD pour la dapagliflozine, EMPA-KIDNEY pour l’empagliflozine) sont homogènes et montent un réel bénéfice des gliflozines avec des critères de jugement « durs » : Mortalité rénale, insuffisance rénale terminale (dialyse ou greffe), ou doublement de la créatininémie. Ainsi, les recommandations KDIGO intègrent cette classe thérapeutique dans la prise en charge des patients avec maladie rénale chronique.
Les effets indésirables des gliflozines sont à connaître :
Les infections mycotiques génitales sont augmentées d’un facteur 4 environ et représentent l’effet indésirable le plus répandu sous iSGLT2. Ces infections, plus fréquentes chez la femme surviennent surtout lors des premiers mois de traitement, sont généralement bénignes, facilement curables et rarement récurrentes.
Une discrète majoration du risque d’infection du tractus urinaire est retrouvée, de façon inconstante dans les études.
Les hypotensions (notamment orthostatiques) sont rares, et le plus souvent transitoires, lors de l’instauration du traitement. Elles sont cependant à surveiller chez des patients fragiles et/ou traités par diurétiques ou dans des conditions particulières favorisant une hypovolémie.
Le risque d’acidocétose est majoré avec les iSGLT2 par rapport aux comparateurs et la présentation clinique est atypique car il s’agit volontiers d’une acidocétose dite euglycémique, caractérisée par l’absence d’hyperglycémie majeure.
L’incidence reste cependant très faible chez les patients diabétiques de type 2, ne survenant que dans des situations à risque (par exemple sepsis ou période post-chirurgicale immédiate) qui doivent faire interrompre le traitement. Les gliflozines ne doivent pas être introduites chez les patients DT1 ou chez des patients DT2 insulinopéniques. Un avis spécialisé peut être nécessaire en cas de doute sur le typage du diabète avant introduction.
En août 2018, la FDA a mis en garde vis-à-vis d’une possible majoration du risque de fasciite nécrosante périnéale (gangrène de Fournier).
Un risque accru d’amputations distales des membres inférieurs a été rapporté dans une seule étude avec le Canagliflozine. Ce sur-risque concernait des sujets avec antécédents d’amputation ou d’artériopathie périphérique. Ces résultats ont motivé des mises en garde de la FDA et de l’EMA (European Médicine Agency) dans le RCP des produits.
Évolution des recommandations de prise en charge du DT2.
Il s’agit toujours d’une approche « gluco-centrée », ne prenant pas en compte le profil du patient et ses comorbidités pour les choix thérapeutiques. En effet, en cas d’échec des règles hygiéno-diététiques et de la metformine en monothérapie, la bi thérapie « imposée » au clinicien consiste en l’ajout d’un sulfamide hypoglycémiant pour obtenir l’objectif d’hémoglobine glyquée.
Dès 2017, la SFD remettait en cause ce postulat et laissait un plus large choix de bithérapie au clinicien en fonction du profil de son patient, de ses comorbidités, ainsi que du risque d’hypoglycémie inhérent à certaines thérapeutiques.
En 2019, malgré le fait que les gliflozines n’étaient toujours pas commercialisées en France (mais disponibles dans la plupart des pays européens) , la prise de position de la SFD leur donnait une large place dans la prise en charge médicamentuse du DT2, et publiait une évaluation du rapport bénéfice risque des inhibiteurs du SGLT2 dont la conclusion était sans appel : La mise à disposition de cette classe thérapeutique aujourd’hui largement diffusée dans le monde est attendue avec impatience par les patients diabétiques français. Les en priver consacrerait une réelle perte de chance.
La mise à jour de leurs recommandations en 2021, forte des résultats des études des SGLT2i dans l’insuffisance cardiaque et dans la maladie rénale chronique vont plus loin.
En effet, en cas de maladie cardiovasculaire avérée, d’insuffisance cardiaque ou de maladie rénale chronique, l’ajout d’une gliflozine (ou d’une GLP1RA dans la maladie CV) à la metformine doit se faire indépendamment du niveau d’HBA1C.
Ces recommandations francophones se rapprochent grandement des recommandations des sociétés américaines et européennes du diabète également mise à jour en 2021.
Nous sommes loin des recommandations glucocentrées de l’HAS de 2013, qui n’ont toujours pas été mises à jour en dépit du bénéfice attendue des nouvelles classes thérapeutiques.
Conclusion :
Les études à visée cardiovasculaire (CVOTs) portant sur des sujets atteints de DT2 ont été menées sur l’ensemble des nouveaux antidiabétiques, oraux comme injectables.
Les études à visée cardiovasculaire (CVOTs) portant sur des sujets atteints de DT2 ont été menées sur l’ensemble des nouveaux antidiabétiques, oraux comme injectables.
De celles qui ont concerné les iDPP4, on retient leur sécurité CV, sans supériorité versus placebo. Celles portant sur les GLP1-RA et les iSGLT2 ont, au contraire, apporté des résultats totalement inédits jusqu’alors.
Malgré un certain degré d’hétérogénéité dans les études, il existe un effet classe concernant les GLP1-RA dans leur bénéfice CV chez les patients en prévention cardiovasculaire secondaire ou à très haut risque pour le Dulaglutide.
Les iSGLT2 ont eux aussi montré une réduction des événements CV majeurs en prévention secondaire. Les résultats suggérés sur des analyses post hoc en sous groupe dans le bénéfice potentiel de cette classe thérapeutique dans le traitement de l’insuffisance cardiaque, et de la maladie rénale chronique ont été confirmés dans des études dédiées de grande ampleur. Ainsi cette classe thérapeutique est aujourd’hui une arme du diabétologue dans la prise en charge du diabète de type 2, mais également un indispensable du cardiologue et du néphrologue que les patients soient diabétiques…ou non !
Bibliographie principale :
- Recommandation de bonne pratique de la Haute Autorité de Santé (HAS). Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2. Janvier 2013
- Recommandation de bonne pratique de la Haute Autorité de Santé (HAS). Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2. Janvier 2013
- Darmon P, Bauduceau B, Bordier L et al, pour la Société Francophone du Diabète (SFD). Prise de position de la Société Francophone du Diabète (SFD) sur la prise en charge médicamenteuse de l’hyperglycémie du patient diabétique de type 2. Médecine des Maladies Métaboliques2017;11:577-93
- Management of hyperglycemia in type 2 diabetes : Position of the Francophone Diabetes Society – 2019
- Management of hyperglycemia in type 2 diabetes : Position of the Francophone Diabetes Society – Med Mal Metab 2021; 15: 781–801
- Prise de position de la Société Francophone du Diabète (SFD) : évaluation du rapport bénéfices-risques des inhibiteurs de SGLT2 ; Médecine des maladies Métaboliques - Mars 2019 - Vol. 13 - N°2
- American Diabetes Association. Diabetes Care. 2021;44(suppl 1):S1-S232.