La lutte contre la « iatrogénie médicamenteuse » ou le risque médicamenteux fait l’objet ces dernières années d’une attention grandissante que ce soit dans les publications ou les journaux scientifiques, les textes (arrêté du 6 avril 2011), la certification des hôpitaux, les diverses études ou enquêtes réalisées par l’OMEDIT (Observatoire des Médicaments et des Thérapeutiques innovantes) … Même les médias s’en mêlent : Journal Le Monde (mai 2016).

A l’hôpital, il nous est demandé de travailler sur trois thématiques du risque médicamenteux que sont les patients à risque, les situations à risque, les médicaments à risque.

LES PATIENTS A RISQUE : Ils sont nombreux, souvent identifiés : les nouveaux nés, les enfants, les femmes enceintes ou allaitantes, les patients dénutris ou immunodéprimés, les sujets âgés, les insuffisants rénaux, hépatiques, respiratoires…

Le patient à risque peut être défini de façon différente en fonction de l’hôpital ou de la structure d’accueil. Ainsi, si en psychiatrie la femme enceinte est définie comme sujet à risque, dans une maternité qui accueille de nombreuses femmes enceintes, le sujet à risque sera plutôt la grossesse gémellaire ou les grossesses chez les femmes de plus de 40 ans…

Il est donc difficile d’appréhender une liste exhaustive de patients à risque.

Il existe néanmoins une population bien particulière pour laquelle l’obligation nous est faite de faire attention : il s’agit du sujet âgé. A partir de quel âge considère-t-on un sujet âgé ? les médecins préfèreront souvent parler d’âge physiologique que d’âge réel mais selon les recommandations de l’HAS, le sujet âgé est généralement défini lorsqu’il a plus de 65 ans.

En psychiatrie (la population soignée est jeune par rapport à l’hôpital général : 10 % de sujets > à 65 ans hospitalisés), la prise en charge des sujets âgés est néanmoins également une priorité.

Avec l’âge, l’exposition au risque iatrogénique augmente. A partir de 65 ans, on observe une augmentation de la consommation des médicaments, l’élimination des médicaments est plus lente, l’organisme plus sensible, les effets secondaires deux fois plus fréquents et plus graves ,10 à 20 % entrainent une hospitalisation (Assurance Maladie 2016).

Les listes de Beers et Laroche (respectivement pour les patients de plus de 65 ans et de 75 ans) constituent des référentiels utilisés pour l’utilisation à bon escient d’un grand nombre de médicaments chez le sujet âgé.

LES SITUATIONS A RISQUE : La thématique est ici encore plus vaste.

A chaque hôpital ses situations à risque, qui peuvent aller de la prise en charge d’un patient non communiquant … à la panne informatique et impossibilité d’avoir accès au dossier de soins et aux prescriptions. Néanmoins certaines situations à risque sont clairement définies et reprises dans tous les établissements

Exemple :  les « conciliations médicamenteuses » : De nombreuses erreurs médicamenteuses ont été identifiées lors de l’élaboration de l’ordonnance d’entrée des patients ou lors de leur sortie. Il est aujourd’hui demandé aux hôpitaux de réaliser des conciliations médicamenteuses (provient du mot : réconcilier), elles consistent en la réalisation d’un bilan médicamenteux optimisé. Il repose sur la transmission et le partage des informations complètes et exactes des traitements du patient entre professionnels de santé. Différentes « sources » peuvent être utilisées pour faire cette conciliation comme le médecin généraliste, le pharmacien d’officine avec le DP : Dossier Pharmaceutique, le patient lui-même…Le but est de limiter les erreurs médicamenteuses intervenant lors des entrées ainsi que lors des sorties et des transferts de patients. La conciliation médicamenteuse devrait bientôt devenir une obligation pour les hôpitaux (ordonnance JO 16.12.2016)

LES MEDICAMENTS A RISQUE :

La liste fournie par l’OMEDIT est la suivante : Anticoagulants, Solutions d’électrolytes concentrés, Chlorure de Potassium injectable, Insulines, Psychotropes, Méthotrexate per os, Médicaments anesthésie réa bloc, Gaz médicaux, Agonistes adrénergiques IV, Digoxine, Digitaline, médicaments PGR…  Cette liste fait l’objet d’une adaptation dans chaque hôpital en fonction des médicaments utilisés.

Qu’en est-il vraiment du risque des psychotropes ?

- Les laboratoires élaborent de plus en plus avec des PGR : Plan de Gestion Des Risques. Ci-dessous les PGR transmis par les laboratoires pharmaceutiques reçus ces trois dernières années: (en gras les médicaments psychotropes)

Byetta®, Cellcept®, Celcentri®, Cymbalta®, Efient®, Eliquis®, Entivio®, Ferinject®, Flolan ®, Isentress ®, Lariam®, Leponex®, Perfalgan inj ped®, Pradaxa®, Procoralan®, Quentza®, Revlimid®,Roactemra® , Rivotril®,Thalidomide®,Trobalt®,Valdoxan®,Victoza®,Vimpat®,Volibris®,Xarelto®,Zypadhéra®,Xyrem®

 

-Les arrêts de commercialisation ont été assez nombreux ces dernières années suite à la réévaluation de certains psychotropes par l’ANSM: Melleril® (Thioridazine 2005), Halcion® (Triazolam 2005), Barnetil® (Sultopride 2007), Droleptan 50 mg inj® (Dropéridol 2011), Olmifon ® (Adrafinil 2011), Synedil inj® (Sulpiride 2012), Noctran® (Acepromazine +Clorazépate +Aceprometazine 2011), Equanil® (Méprobamate 2012), Mépronizine® (Méprobamate + Aceprométazine 2012), Rohypnol® (Flunitrazepam 2013), Myolastan® (Tétrazepam 2013), Fluanxol LP20® (Flupentixol 2016)

Pour les antipsychotiques, c’est le risque d’allongement de l’intervalle QT et de survenue de torsades de pointe (trouble du rythme grave, potentiellement mortel et susceptible de survenir chez tout patient porteur d’un intervalle QT long congénital ou acquis).

Pour les benzodiazépines, il s’agit du risque d’amnésie et de mésusage (Halcion, Rohypnol) ou du risque de DRESS Syndrome (Myolastan).

 

-Quand on analyse en détail toute la pharmacovigilance concernant les psychotropes, on trouve également un nombre de restrictions et d’alertes assez important concernant certaines molécules :

ANXIOLYTIQUES, BENZODIAZEPINES ET APPARENTES :

-Pharmacovigilance ATARAX ® (Hydroxyzine) réévaluation PRAC mai 2014 :

Risque d’allongement de l’intervalle QT. L’Hydroxyzine est contre indiqué chez les patients présentant un allongement acquis ou congénital de l’intervalle QT et /ou présentant un facteur de risque connu d’allongement de l’intervalle QT tel que : pathologie cardiovasculaire, antécédents familiaux de mort subite d’origine cardiaque, troubles électrolytiques significatifs (hypokaliémie ou hypomagnesémie), bradycardie significative et traitement concomitant par un médicament connu pour allonger l’intervalle QT et/ou susceptible d’induire des torsades de pointes. L’hydroxyzine n’est pas recommandée chez les sujets âgés.

-Pharmacovigilance RIVOTRIL® (Clonazépam) réévaluation ANSM mars 2012 :

Signalements d’abus, de dépendance et de détournements (soumission chimique). Dépendance psychique +++ difficile à sevrer chez le sujet âgé. Prescription initiale et renouvellement annuel réservés aux neurologues et aux pédiatres renouvellement intermédiaire par tout médecin - Ordonnances sécurisées.

-Pharmacovigilance STILNOX® (Zolpidem) Arrêté 7 janvier 2017 :

Signalements d’abus et de détournements. Application d'une partie de la réglementation des stupéfiants au zolpidem administré par voie orale La prescription doit être réalisée sur une ordonnance sécurisée comme un stupéfiant, pas de chevauchement d’ordonnance.

-Pharmacovigilance STRESAM ® (Etifoxine) ANSM juillet 2014   :

Effets indésirables d’incidence faible mais pouvant être graves : toxidermies sévères (DRESS, érythème polymorphe et syndrome de Stevens Johnson), vascularites ou réactions de type maladie sérique, choc anaphylactique, cytolyse hépatique, hépatite, hémorragies inter menstruelles chez les femmes sous contraception orale, colite lymphocytaire et risque de somnolence en cas de surdosage.

Le Stresam® doit être arrêté chez les patients qui présentent des réactions cutanées ou allergiques ou des troubles hépatiques graves. Les patients doivent être alertés de ces risques.

-Pharmacovigilance BUSPAR ® (Buspirone) HAS 2006 :

Non recommandé chez les patients ayant des antécédents de convulsions

Pas de propriétés myorelaxantes, pas de dépendance physique, effets indésirables : vertiges (12%), somnolence, céphalées et nausées, parfois nervosité, contre indiqué avec IMAO.

 

 

Les principaux risques des benzodiazépines sont les effets sédatifs au réveil, l’ataxie (démarche titubante, vertige), la sédation diurne : baisse de concentration, le déclin cognitif surtout chez le sujet âgé (risque de confusion mentale)

 Attention pour rappel : Ne pas conduire sous benzodiazépines (logos indicatifs explicites sur les boîtes de médicaments)

La dépression respiratoire souvent citée reste néanmoins rare sauf à très forte posologie chez le sujet naïf. On note également une faiblesse musculaire, des effets désinhibiteurs (sujets âgés agités, effet paradoxal), une tolérance (diminution action en 2 à 4 semaines), une dépendance : 23 % après 3 mois, un sevrage difficile.

Pour rappel : La réglementation sur la durée maximale de prescription est de 8 à 12 semaines pour troubles anxieux. De 2 à 5 jours en cas d’insomnie occasionnelle, et de 2 à 3 semaines pour insomnie transitoire maximum 4.

 

- ANTIDEPRESSEURS :

Le risque suicidaire lors de l’introduction de ces molécules est souvent évoqué :

Selon une méta analyse de 295 essais contrôlés : Antidépresseur /Placebo, n=77 207 patients (données présentées au Congrès de l’encéphale, janvier 2017 : Dr Courtet) : La mesure des événements suicidaires (de l’idée jusqu’au suicide abouti) est de 4 % sous antidépresseur contre 2% sous placebo. Une attention particulière doit être apportée aux sujets jeunes < 25 ans (problème diagnostic : troubles bipolaires à rechercher systématiquement) et aux sujets âgés.

Le consensus d’associer les antidépresseurs aux benzodiazépines reste valable.

 

Concernant l’analyse de la pharmacovigilance des antidépresseurs :

-Pharmacovigilance Antidépresseurs tricycliques : Elavil ® Laroxyl ® (Amitriptyline), Défanyl ® (Amoxapine), Anafranil ® (Clomipramine), Prothiaden ® (Dosulépine), Quitaxon ® (Doxépine), Tofranil ® (Imipramine), Ludiomil ® (Maprotiline), Surmontil ® (Trimipramine)

Risques : Levée inhibition avec risque suicidaire et toxicité cardiaque surtout si surdosage : troubles du rythme et de la conduction, hypotension voire choc cardiogénique. Les tricycliques sont de moins en moins utilisés sauf le Laroxyl ® : douleurs neuropathiques.

-Pharmacovigilance STABLON ® (Tianeptine) ANSM juillet 2012 :

Cas d’abus et de pharmacodépendance (1 cas sur 1000, femmes <50 ans)

La durée de prescription est limitée à 28 jours. Ordonnances sécurisées : prescription en toutes lettres, chevauchement interdit sauf mention expresse du prescripteur.

-Pharmacovigilance SEROPRAM®, SEROPLEX® (Citalopram, Escitalopram) ANSM décembre 2011 :

Allongement dose dépendant de l’espace QT, contre indiqué si patient présentant un allongement acquis ou congénital de l’intervalle QT ou patient avec insuffisance cardiaque, IDM récent, bradycardie ou prédisposition à hypokaliémie ou hypomagnesémie.

Contre indiqué avec les autres médicaments interférant sur le QT

-Pharmacovigilance CYMBALTA® (Duloxetine) PGR janvier 2008:

Détails du PGR : Risque hépatique, Comportement/idées suicidaire(s) (effet de classe), Risque potentiel d’événements cardiovasculaires, Risque potentiel de saignements gastro-intestinaux lors de l’administration concomitante avec les AINS, Risque potentiel d’insuffisance rénale, Insuffisance de données chez la femme enceinte et chez le sujet âgé, Insuffisance de données à long-terme chez le patient souffrant de douleur chronique, Potentiel d’utilisation hors-AMM.

-Pharmacovigilance VALDOXAN ® (Agomélatine) HAS mai 2010 :

Risque d’hépatite cytolytique, interactions médicamenteuses avec les inhibiteurs puissants du CYP1A2 (fluvoxamine, ciprofloxacine). Risque potentiel de réactions cutanées, de comportements suicidaires, Insuffisance de données chez le sujet âgé et chez l’insuffisant rénal : contrôles des enzymes hépatiques nécessaires chez tous les patients à l’instauration du traitement, puis après 6, 12 et 24 semaines.

 

-Pharmacovigilance EFFEXOR ® (venlafaxine) ANSM 2008 :

Risque d’effets indésirables dose dépendants : augmentation du risque suicidaire et syndrome sérotoninergique notamment si utilisation avec IMAO. Un surdosage même faible (1 gr) induit plus de risque de décès. Rappel : 75 mg en une prise quotidienne jusqu'à 375 mg/jour (max)

-Pharmacovigilance BRINTELLIX ® (Vortioxétine) PGR 2017 :

Nouvel antidépresseur, inhibiteur de la recapture de la sérotonine, sur la boîte existe un logo = triangle noir à l’envers : Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité = PMR : Plan de Minimisation des Risques.

- ANTIPSYCHOTIQUES (anciennement dénommés neuroleptiques) :

Pour rappel : Effets secondaires : tremblements, akinésie, dyskinésies tardives et syndromes extrapyramidaux, hypotension orthostatique, constipation chronique, prise de poids, hyper-prolactinémie (galactorrhée, aménorrhée), baisse de la libido, allongement de l’intervalle QT, augmentation du risque de thrombo-embolies veineuses, photosensibilisation ou lucite, abaissement du seuil épileptogène, agranulocytose (clozapine).

Devant tous ces risques liés aux effets secondaires, la prescription de certains correcteurs anticholinergiques type Artane peut s’avérer nécessaire. D’autres prescriptions peuvent être utiles, laxatif type lactulose (ramollisseur) (remarque : macrogol bien moins efficace du fait du ralentissement du transit pour les patients sous psychotropes), prescription d’écran total.

Concernant le risque de syndrome malin des neuroleptiques : celui-ci reste gravissime mais rare (0,02 à 2,5% des sujets traités) pour rappel : Rigidité musculaire avec élévation des CPK et hyperthermie, troubles neurovégétatifs (tachycardie, sueurs, hyperpnée, troubles de la conscience, déshydratation). En l’absence de traitement : 20 % de décès. Transfert en réa nécessaire : antipyrétique, correction de la déshydration, Dantrolène injectable.

Concernant le risque d’allongement de l’espace QT et d’entraîner des torsades de pointe : sont cités

de nombreux antipsychotiques (ANSM 2001) : Largactil® (Chlorpromazine), Tercian® (Cyamémazine), Nozinam® (Levomépromazine), Solian® (Amisulpride), Tiapridal® (Tiapride), Haldol® (Halopéridol), Orap®  (Pimozide) : Un suivi médical strict est préconisé : contrôles ionogramme et ECG (avant mise en place puis une fois par an)

 

Concernant l’analyse de la pharmacovigilance des antipsychotiques :

-Pharmacovigilance LEPONEX ® (Clozapine) ANSM 2013 : réservé aux patients qui ne répondent pas aux autres antipsychotiques et traitement des troubles psychotiques survenant au cours de l’évolution de la maladie de parkinson en cas d’échec des stratégies habituelles.

Risque de neutropénies et agranulocytoses mortelles. Prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes en psychiatrie, neurologie ou gériatrie. Renouvellement par les spécialistes en psychiatrie, neurologie ou gériatrie. Le médecin doit noter sur l’ordonnance que la numération leucocytaire a été réalisée (date) et que les valeurs observées sont dans les limites des valeurs usuelles. Un carnet de suivi des numérations doit être rempli: 1 x par semaine pendant 18 semaines puis toutes les 4 semaines durant toute la durée du traitement, poursuite 4 semaines si arrêt.

-Pharmacovigilance TERCIAN ® (Cyamemazine) ANSM 2001 :

Allongement de l'intervalle QT : la cyamémazine prolonge de façon dose-dépendante l'intervalle QT. Et donc potentialise le risque de survenue de troubles du rythme ventriculaire graves, notamment à type de torsades de pointe, ce risque est majoré par l'existence d'une bradycardie, d'une hypokaliémie, d'un QT long congénital ou acquis (association à un médicament augmentant l'intervalle QT)

-Pharmacovigilance RISPERDAL®inj (Rispéridone), XEPLION ® inj mensuelle (Palipéridone)

Risque de mortalité augmentée chez les personnes âgées démentes traitées : non autorisé dans le traitement des troubles comportementaux liés à la démence

Risperdal : ANSM sept 2013 : Risque de syndrome de l’iris hypotonique peropératoire au cours de la chirurgie de la cataracte (prolapsus de l’iris pendant l’intervention)

Rares cas allongements QT.

-Pharmacovigilance ABILIFY® (Aripiprazole)

Moins de risque de prise de poids et de syndrome métabolique qu’avec les autres antipsychotiques.

-Pharmacovigilance ZYPADHERA ® injectable (Olanzapine) PGR 2010 :

Risque de syndrome post-injection et risque potentiel d’erreur médicamenteuse et de troubles métaboliques : information du patient obligatoire, surveillance pendant au moins 3 heures en établissement de soins, réserve hospitalière.

-Concernant plus spécifiquement les AAP : Antipsychotiques à Action Prolongée : RISPERDAL ®inj bimensuel (Risperidone), XEPLION ® inj mensuel (Palipéridone), TREVICTA ® inj trimestriel (Palmitate de paliperidone), ABILIFY Maintena ®inj mensuel (Aripiprazole), ZYPADHERA ® inj mensuel (Olanzapine), HALDOL DECANOAS ® (Haloperidol), CLOPIXOL AP ou ASP® (zuclopenthixol), …

Un risque important consiste dans les oublis d’administration ou d’erreurs dans les dates d’administration. Ce risque est connu et bien réel au sein des hôpitaux.

En cas d’erreur menant à des surdosages, les symptômes attendus résultent d’une exacerbation des effets pharmacologiques tels que la somnolence, la tachycardie, l’hypotension, l’allongement de l’intervalle QT et les effets extrapyramidaux.

 

-NORMOTHYMIQUES, ANTIEPILEPTIQUES :

-Pharmacovigilance DEPAKINE ®, DEPAKOTE ®, DEPAMIDE ®, MICROPAKINE ® (Valproate) ANSM décembre 2015. Non Indication : Ne doivent pas être prescrits chez les filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux alternatives médicamenteuses. Risques de troubles graves du développement (30 à 40 % des cas)

Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en neurologie, psychiatrie ou pédiatrie.

Accord de soins signé après information complète de la patiente, renouvellement par tout médecin dans la limite d’un an, réévaluation annuelle du traitement par le spécialiste ensuite requise : Obligatoire au 31 décembre 2015.

 

-Pharmacovigilance TERALITHE ® (Lithium) 250 mg, LP400mg

Posologie individualisée en fonction des concentrations sanguines : 0,5 à 0,8 mEq/l jusque 1,2 mEq/l

Risques si déshydratation, attention aux régimes désodés. À éviter si altération de la fonction ventriculaire (tr du rythme), entraîne des modifications de repolarisation surtout si surdosage. Il doit être utilisé avec précaution si troubles du rythme paroxystiques ou chroniques (allongement l’intervalle QT). Attention si association aux AINS, diurétiques, carbamazépine, IEC…

Lithémie à surveiller, iono, numération, glycémie, thyroïde, EEG, contraception

 

-Psychoanaleptiques : CONCERTA ® QUASYM® RITALINE® (méthylphénidate) ANSM janvier 2009 :

Signalements d’abus et de détournements, Usage hors AMM

Risques neuropsychiatriques, cérébraux et cardiovasculaires et effet possible sur la croissance et la maturation sexuelle. Une recherche des anomalies de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque doit être réalisée, idem pour les troubles psychiatriques

La taille et poids des patients doit faire l’objet d’une surveillance pendant le traitement en raison du ralentissement de croissance observé chez les enfants traités au long cours

 

En résumé :  Psychotropes : médicaments à risque ?

-Attention aux mésusages et aux durées de prescriptions souvent trop longues (benzodiazépines)

-Préférer les molécules à demi vies courtes pour les benzodiazépines type oxazépam (Seresta ®), éviter absolument le Tranxène ® ou le Valium ® (réservé sevrage alcool à l’hôpital)

-Penser à réaliser des ECG avant prescription (et lors de la surveillance des traitements au long cours) pour le citalopram, escitalopram et tous les antipsychotiques

-Prévenir les patients des effets secondaires (risques liés à la conduite automobile, à l’exposition au soleil, risques suicidaires)

-Une attention bien particulière doit être apportée aux sujets âgés : ne pas hésiter à consulter les listes de Beers et Laroche pour les préconisations de posologies qui y sont faites (exemple : ne pas dépasser 60 mg de Seresta ® ou 3 mg de Temesta ®chez le sujet âgé…)

-Ne pas oublier, en cas de résistance au traitement, qu’il peut éventuellement s’agir d’un phénotype bien particulier de patient pour certains cytochromes (exemple : Génotypage CYP2C19 et CYP2D6 métaboliseurs lents, intermédiaires ou ultrarapides responsables d’inefficacité clinique ou d’apparition d’effets indésirables)

-Ne pas hésiter à déclarer les effets indésirables (imprimé cerfa 10011-03)

 

Psychotropes : restons donc vigilants !