Les neuroleptiques, symboles de la camisole chimique ?

S’ils le sont effectivement dans l’esprit du grand public, les neuroleptiques, et leurs descendants modernes que constitue le groupe des antipsychotiques atypiques, n’en sont pas moins des médicaments qui représentent une classe pharmacologique dont l’apport thérapeutique est indiscutable. Encore faut-il bien les connaître, pour respecter leurs indications et pour en limiter l’incidence des effets secondaires.

Historiquement, l’apparition des neuroleptiques a révolutionné en son temps la prise en charge des troubles psychiatriques aigus et sévères et ouvert de nouvelles voies thérapeutiques au travers de la chimiothérapie psychiatrique. La caractérisation première des neuroleptiques à effet antipsychotique fait appel à des critères cliniques et neurologiques relativement simples. Ces produits ont ensuite bénéficié de développements successifs qui ont conduit, en usant de possibilités d’exploration et de recherche améliorées et au travers de reformulations théoriques pharmacologiques et de nouvelles modélisations des maladies psychiatriques, à l’apparition d’une nouvelle génération de médicaments, les antipsychotiques atypiques. Ces médicaments disposeraient d’un spectre d’activité plus large, d’un moindre risque neurologique et d’un profil de tolérance cognitif et fonctionnel plus favorable pour le patient. La présence d’un risque métabolique augmenté reste cependant un point de vigilance notable.

Les antipsychotiques de première génération - les neuroleptiques - et de deuxième génération - les antipsychotiques atypiques - forment un groupe de médicaments particulièrement hétérogène. Ils appartiennent à différentes classes chimiques qui correspondent à des structures différentes, présentent des effets biologiques et pharmacologiques divers qui conduisent à des indications multiples, et leurs effets secondaires sont également d’intensité et de nature variables. Ces molécules possèdent en effet des propriétés et un spectre d’activité parfois très large qui implique une activité sur des voies multiples et variées de la neurotransmission, bien au-delà d’une activité dopaminergique caractéristique d’une efficacité dans la schizophrénie.

Le maniement de ces molécules puissantes obéit à certaines règles qui impliquent la connaissance des molécules, le respect des indications et le repérage de symptômes cibles, la reconnaissance des effets souhaités et indésirables, et la surveillance régulière et adaptée du traitement.

L’indication principale de ces antipsychotiques est évidemment la schizophrénie, dans ses différentes formes, principalement productive, déficitaire ou désorganisée. Même si la cible thérapeutique privilégiée que constitue le délire est la plus accessible au traitement antipsychotique, ce traitement présente une activité non négligeable sur les autres dimensions du trouble schizophrénique que sont les symptômes négatifs ou les éléments dissociatifs. Il convient cependant de distinguer:

Un effet syndromique sur le trouble psychotique dans son ensemble,

Un effet symptomatique sur des symptômes cibles (délire, anxiété, thymie, dissociation, déficit, sommeil...).

Ces deux dimensions, complémentaires, rendent compte, dans le cadre de troubles chroniques au long cours d’un “effet modificateur du cours de la maladie”, avec l’objectif recherché de modifier la présentation symptomatique, de réduire le risque de rechutes pathologiques aigues, et d’améliorer le pronostic fonctionnel d’une pathologie sévère aux conséquences graves et multiples, psychiques et somatiques. Des schémas thérapeutiques sont utilisables, qui tiennent compte des différentes molécules disponibles, de leur spectre d’activité, de leur capacité sédatives, mais également des différentes formes galéniques dont la voie injectable à effet immédiat ou à forme retard à action prolongée, ou même des associations médicamenteuses à visée symptomatique qui sont généralement la règle. La relative souplesse d’utilisation ainsi que le profil efficacité / tolerance permet d’élargir l’utilisation des antipsychotiques à des populations spécifiques plus ciblées : femme enceinte, enfant, toxicomanie, ou même personnes agées sous certaines reserves.

Progressivement et par analogie clinique et pharmacologique, les indications psychiatriques se sont étendues au trouble bipolaire de l’humeur, tandis que l’activité de certaines molécules antipsychotiques sur les symptômes comportementaux, affectifs, thymiques ou anxieux présents dans la schizophrénie ont conduit à élargir les indications à ces troubles, en dehors même du contexte psychotique: traitement des troubles du comportement et de l’agitation, anxiété-symptôme ou trouble anxieux, induction d’une indifférence affective lors de troubles psychiatriques non psychotiques, voir même en dehors de toute considération nosographique, voire même au cours de situations de souffrance psychique comorbide à un trouble non psychiatrique. Les neuroleptiques sont par ailleurs également utilisés dans d’autres indications non psychiatriques comme les vomissement, les vertiges ou les bouffées de chaleur.

Si les antipsychotiques sont des molécules à fort potentiel, leurs effets secondaires et indésirables sont non négligeables et nécessitent une attention particulière et un programme de surveillance spécifique. Celui-ci fait l’objet de la part même des autorités de santé de recommandations qui se basent sur les effets les plus fréquents et insistent sur l’évaluation clinique et paraclinique minimale et nécessaire préalable à l’instauration d’un traitement antipsychotique, surtout dans la cadre d’une prescription au long cours.

Si les effets secondaires neurologiques immédiat et tardifs sont caricaturaux d’une mauvaise tolérance des premiers neuroleptiques, les antipsychotiques atypiques sont caractérisés par des anomalies, variables selon les molécules, mais parfois préoccupantes. Celles-ci sont en lien avec l’activité thérapeutique intrinsèque du médicament, mais aussi avec l’absence de spécificité biologique en lien avec un spectre d’action pharmacologique large et qui caractérise les molécules “sales” biologiquement parlant : effet neurologique ou endocrinien et dopamine, effet sédatif et histamine, effet hypotenseur et adrénaline...

Ces effets secondaires se répartissent entre des effets communs aux différentes molécules antipsychotiques, en raison de leur mode d’action principal, et des effets plus spécifiques à certains médicaments du fait d’une activité spécifique thérapeutique ou d’un effet intrinsèque au produit.

Ainsi, à côté des classiques troubles dyskinétiques, nettement moins fréquents depuis l’introduction des antipsychotiques atypiques, ou de l’abaissement du seuil épileptogène, l’hyperprolactinémie peut être mis en lien avec des modifications dopamine-dépendantes  ou les troubles métaboliques avec des interférences avec les voies du métabolisme lipidique ou glucidique. Les troubles psychiatriques au long cours sont pourvoyeurs de complications somatiques par eux-mêmes, en particulier cardio-vasculaires, et l’attention des prescripteurs est actuellement attirée sur les risques de mort subite et de troubles du rythme cardiaque par allongement du QT lors de la prescription de molécules à potentiel neuroleptique et antipsychotique.

Des effets secondaires idiosyncrasiques, tel le rare syndrome malin des neuroleptiques ou les altérations de la lignée leucocytaire sanguine sont également possibles et à surveiller régulièrement.

Points-clés:

-  Les antipsychotiques sont des médicaments d’une incontestable utilité dans les troubles psychiatriques majeurs mais sont également utilisés dans des indications multiples

-  La antisychotiques atypiques, dits de deuxième géneration ont un meilleur profil de tolérance neurologique que les neuroleptiques et un spectre d’activité thérapeutique élargi

-  La notion de traitement de fond d’un trouble psychiatrique est à compléter par le concept plus pertinent de modificateurs du cours de la maladie chronique

-  Une évaluation préthérapeutique clinique et paraclinique est indispensable à la mise en route d’un traitement

-  La surveillance d’un traitement par antipsychotiques et la gestion des risques doit impérativement rester une priorité (neurologique, métabolique, cardiaque, hématologique)

Références:

1)    Olié JP, Dalery J, Azorin JM : Médicaments antipsychotiques : évolution ou révolution ?, Acanthe éd., 2001.

2)    Stahl SM : Psychopharmacologie essentielle, Médecine-Sciences Flammarion éd., 2002.

3)    Thomas P : Les antipsychotiques, Médecine-Sciences Flammarion éd., 2013.

4)    HAS : Guide Affection de longue durée : Schizophrénie, juin 2007.

5)    AFSSAPS : suivi cardio-mlétabolique  des patients traités par antipsychotiques, mars 2010.