PREAMBULE

Les benzodiazépines (BZP) sont le plus souvent bien tolérées et leur seuil toxique est très éloigné de leur seuil thérapeutique. Leur usage peut cependant être à l’origine de plusieurs problèmes et cela en fonction de la dose, de la durée de la prise, de la sensibilité individuelle et de leurs différentes caractéristiques (cf. infra.)

Voici quelques chiffres tirés du rapport de l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) concernant l’Etat des lieux de la consommation des benzodiazépines en France (de décembre 2013).

Il s’agit d’une actualisation du précédent rapport de 2012.

Il en ressort les éléments suivants :

-        En 2012, 11,5 millions de français ont consommé au moins une fois une BZP.

-        90% des prescripteurs sont des médecins libéraux dont 90% de médecins généralistes.

-        la consommation des BZP avait baissé depuis les années 2000 mais est repartie à la hausse depuis 2010.

-        Cependant le nombre de consommateurs est stable depuis 2007.

-        En 2012 la consommation globale des BZP a augmenté en raison  de la progression de la consommation des anxiolytiques et des hypnotiques, et ceci malgré une diminution importante du clonazepam (rivotril) (70% en moins entre 2011 et 2012) et du tétrazepam (myolastan) (35% entre 2010 et 2012).

-        Le temps d’utilisation annuel des BZP anxiolytiques est de 5 mois environ et celui des BZP hypnotiques de 4 mois. Ce temps est plus élevé chez les plus de 65 ans.

-        22% des consommateurs ont recours à 2 BZP (simultanément ou non), 0,7% en consomment 3.

-        Il existe une augmentation des consommateurs réguliers de BZP hypnotiques de 5% de 2007 à 2012.

-        Les plus consommées (dans l’ordre décroissant) sont : l’alprazolam (xanax), le zolpidem (stilnox) et le bromazepam (lexomil).

-        L’âge moyen des consommateurs est de 56 ans et 64,2% en sont des femmes.

-        33% des femmes de plus de 65 ans consomment une BZP anxiolytique et 18% une BZP hypnotique. 

-        Concernant les effets indésirables graves : 20% sont des affections de nature neurologique (somnolence, perte de conscience et coma) et 15% sont psychiatriques (agitation, abus, pharmacodépendance).

-        Les BZP sont les molécules les plus utilisées dans le cas de soumission chimique en particulier le zolpidem et le bromazepam.

DEFINITIONS

Les BZP et les hypnotiques appartiennent à la classe des psychotropes.

Un psychotrope est une substance chimique susceptible de modifier l’activité mentale, sans préjuger du sens de cette modification.

Plusieurs classifications existent mais on utilise celle classique de Delay et Deniker (1957).

-        On y différencie les classes des psycholeptiques, des psychoanaleptiques et des psychodysleptiques.

-        Les psycholeptiques (on y retrouve) :

o   Qui veut dire : diminuer, calmer

o   Les nooleptiques : Dépresseurs de la vigilance (noo) : les hypnotiques ou somnifères

o   Les thymoleptiques : « dépresseurs » de l’humeur (thymo) : les antipsychotiques, les tranquillisants (dont les anxiolytiques)

o   Les régulateurs de l’humeur : lithium

-        Les psychoanaleptiques :

o   Qui veut dire : augmenter, stimuler

o   Les nooanaleptiques : stimulent la vigilance : caféine…

o   Les thymoanaleptiques : stimulent l’humeur : les antidépresseurs

o   Les psychostimulants divers : le Khat, la vitamine C…

-        Les psychodysleptiques

o   Qui veut dire : perturber

o   Les hallucinogènes

o   Les stupéfiants

o   L’alcool et ses dérivés

Les BZP et les hypnotiques appartiennent donc à la catégorie des psycholeptiques (noo et thymoleptiques)

Les hypnotiques : on y retrouve de nombreux traitements. Les antihistaminiques sédatifs (blocage des récepteurs H1), les antidépresseurs sédatifs (comme l’amitriptyline (laroxyl), la miansérine, etc.), la mélatonine, certains antipsychotiques (antihistaminiques H1), les hypnotiques apparentés aux BZP (zolpidem, zopiclone) et les BZP.

On se centrera ici sur les hypnotiques benzodiazépiniques qui sont les plus utilisés des hypnotiques.

MECANISME D’ACTION

Les BZP ont plusieurs propriétés pharmacologiques dont 4 sont utilisées à but thérapeutique :

-        anxiolytique

-        sédative, hypnotique

-        anticonvulsivante

-        myorelaxante

-        mais aussi : amnésiante

Les BZP agissent par l’intermédiaire de leur action sur la transmission GABAergique. Le degré d’affinité des BZP aux récepteurs GABA est variable et détermine leur puissance (forte affinité = puissance élevée).

PHARMACOCINETIQUE

Il existe différentes voies d’administration (per os, IV, IM, rectale). La voie IV permet d’obtenir un pic plasmatique plus rapide.

Il y a une résorption rapide (vitesse de résorption variable selon la molécule) et quasi-totale par voie orale.

Les BZP se lient fortement aux protéines plasmatiques.

Le métabolisme est hépatique. L’élimination est urinaire.

Particularités du sujet âgé : diminution de la vitesse de résorption gastrique, de la dégradation hépatique et de l’excrétion urinaire. Augmentation des demi-vies.

On distingue 3 classes de BZP en fonction de leur demi-vie (durée d’action) :

-        Courte : inférieure à 5 heures.  

-        Intermédiaire : de 5 à 24 heures

-        Longue : supérieure à 24 heures

En France, 22 molécules étaient commercialisées jusqu’à récemment dont 11 en tant qu’anxiolytique, 7 comme hypnotique, 2 apparentés, 1 myorelaxant et 2 comme anticonvulsivant.

N.B. :

Le tétrazépam (myolastan) a été retiré du marché en juillet 2013 suite à la réévaluation de son rapport bénéfice/risque.

Le clonazépam (rivotril) a fait l’objet de restrictions particulières : délivrance initiale par neurologue ou pédiatre (et renouvellement annuel) ; ordonnances sécurisées.

Le flunitrazépam (rohypnol) a été retiré du marché pour des raisons commerciales en septembre 2013.

Voici un tableau récapitulatif complet concernant les posologies, la puissance, la demi-vie etc. des BZP (dont celles qui ne sont plus commercialisées).

Quelques conséquences pratiques :

Les BZP d’action prolongée sont à éviter chez le sujet âgé. En effet, leur demi-vie et les administrations répétées entrainent un risque d’accumulation dans l’organisme (d’autant plus sur terrain fragilisé) source de complications telles les chutes, la somnolence, l’agitation, les états confusionnels…

Une BZP à absorption et à élimination rapides est plus adéquate dans le traitement de l’insomnie surtout d’endormissement. Mais se pose par contre le problème des possibles effets rebond et de sevrage surtout si elle est d’effet puissant.

Une BZP à absorption et à élimination lentes est plus adaptée dans le traitement de l’anxiété.

RISQUES LIES À L’USAGE DES BZP

Ils sont en rapport avec la dose ingérée et la sensibilité individuelle. Ils sont principalement de nature neuropsychiatrique :

-        amnésie antérograde : peut survenir à des doses thérapeutiques.

-        altération des fonctions psychomotrices

-        troubles du comportement : syndrome qui associe plus ou moins des troubles du comportement et de la mémoire (amnésie antérograde et suggestibilité) et une altération de l’état de conscience. Agitation, nervosité, idées délirantes, hallucinations, désinhibition avec impulsivité, euphorie, irritabilité…

-        phénomène de tolérance : diminution progressive de l’effet thérapeutique pour une même dose administrée. Cela peut amener à une augmentation des doses pour obtenir l’effet escompté.

-        Dépendance et sevrage.

LA DEPENDANCE

Il existe une corrélation importante entre le dosage et la durée de prescription avec le risque d’apparition d’une dépendance physique.

Une forte affinité au GABA entrainerait un plus grand risque de dépendance d’autant plus que la demi-vie d’élimination est brève.

Une absorption rapide de la BZP après une prise orale est fréquemment à l’origine d’un effet « flash », inducteur d’abus.

On décrit plusieurs types de consommation :

- Usage simple :

Il s’agit d’une consommation de BZP à dosage thérapeutique qui reste confinée à ses limites de durées de prescription.

- Usage à risque :

-        Consommation à dose thérapeutique mais sur une durée prolongée

-        consommation même de courte durée à des doses importantes (supérieures aux seuils thérapeutiques)

- Abus :

On parle d’abus quand il existe une utilisation détournée de leurs indications thérapeutiques. Les BZP sont parfois utilisées dans un but toxicomaniaque à la recherche d’un effet euphorisant, d’un effet de « descente » après la prise de psychostimulants comme la cocaïne et les amphétamines, ou encore d‘un effet de potentialisation des opiacés

- Usage avec dépendance :

L’arrêt brutal (et même graduel) d’une BZP, que ce soit après une utilisation brève ou prolongée, peut induire des effets rebonds avec une réapparition, pendant quelques jours, des troubles du sommeil et de l’anxiété. Ces effets peuvent se manifester indépendamment de la dose ingérée. Ce phénomène de rebond ne constitue pas une preuve suffisante d’une dépendance physique.

Il favorise cependant la prise prolongée et chronique du médicament et, partant, la dépendance (le patient se convainc, en effet, d’avoir encore et toujours besoin du traitement).

Critères de dépendance selon le DSM IV TR

Une dépendance à dosage faible a été décrite mais est très controversée. C’est censé tenir compte du syndrome de sevrage, parfois sévère, apparaissant à l’arrêt brusque des BZP, même prises à des doses thérapeutiques. Il faut donc surtout retenir la dépendance à haut dosage.

Le développement d’une tolérance est un signe d’alarme d’un possible passage vers la dépendance. Celle-ci s’installe plus rapidement pour les effets hypnotiques que pour les effets anxiolytiques. Ce phénomène est néanmoins plus rare que pour les autres substances addictogènes.

Les sujets ayant développé une dépendance prémorbide à une autre substance (alcool, opiacés), présentent un risque plus important de devenir dépendant, justifiant les recommandations de ne pas prescrire de BZP à ce type de malade.

QUAND PRESCRIRE

Avant toute prescription de BZP il faut procéder à un examen médical approfondi pour déterminer la nécessité d’un traitement et en fixer les indications précises.

Le traitement par une BZP ne constitue jamais le traitement de fond d’un trouble psychiatrique. Il s’agit d’un traitement symptomatique. Par ailleurs, il ne s’agit pas d’un traitement de première intention : importance de l’accompagnement psychothérapique (cognitivocomportementale, psychanalytique).

Quelques règles à respecter :

-        Posologie minimale efficace sur une durée la plus courte possible.

-        Pas de consommation  d’alcool, éviter les autres psychotropes si possible.

-        Informer du risque d’accident et conseiller initialement de ne pas prendre le volant et utiliser les machines.

-        Evoquer la possibilité d’apparition d’une dépendance en cas de prise prolongée.

L’insomnie :

-        Insomnie occasionnelle (un voyage), transitoire (un stress), chronique…

-        Il faut faire comme toujours une démarche diagnostique afin d’identifier la cause primaire le plus souvent possible.

-        Prise en charge initiale non médicamenteuse : elle comprend les informations sur le sommeil, la reprise des règles hygiénodiététiques.

-        Réévaluation périodique.

-        Un traitement n’est envisagé que pour soulager les répercussions diurnes :difficultés au réveil, sensation de fatigue, trouble de la concentration et/ou de l’humeur, somnolence…

Les troubles anxieux :

-        les manifestations anxieuses paroxystiques : les attaques de panique (BZD de demi-vie courte ou intermédiaire).

-        le trouble panique avec ou sans agoraphobie et l’anxiété généralisée rebelles à d’autres thérapies.

-        Un trouble de l’adaptation avec anxiété.

Autres indications :

-        Les troubles dépressifs (épisode dépressif majeur, trouble de l’adaptation avec humeur dépressive) : co-prescription antidépresseur et anxiolytique non systématique. Se justifie en début de traitement

-        Les états psychotiques et démentiels (recherche d’un effet sédatif)

-        Sevrage alcool (8 à 10 jours de traitement)

-        Mouvements périodiques des jambes sans repos, parasomnies su sommeil paradoxal : clonazépam.

QUAND ARRETER ET COMMENT

Quand :

Dans l’idéal il faut prévoir l’arrêt dès l’instauration.

Il est important de s’interroger à chaque renouvellement d’ordonnance sur la persistance de l’indication et sur l’apparition éventuelle d’un phénomène de tolérance voire d’une dépendance.

Dans l’anxiété la durée ne doit pas excéder 8 à 12 semaines, y compris la période de réduction de la posologie.

Dans l’insomnie (occasionnelle ou transitoire) la durée est de quelques jours à 4 semaines. Là encore y compris la période de réduction. (pour les traitements supérieurs à quelques jours).

Comment :

L’arrêt doit donc être progressif et le patient doit faire l’objet d’un suivi rapproché.

Le clinicien doit informer le patient du risque de l’apparition de symptômes de rebond à distinguer de ceux de sevrage. Des symptômes de sevrage peuvent apparaître et persister (de plus en plus discret), malgré la diminution progressive, jusqu’à 3 mois après l’arrêt.

Il est primordial de traiter et de stabiliser tout trouble psychiatrique ou somatique avant le début du sevrage. Le patient ne doit pas présenter de trouble psychique aigu.

Le sevrage « protégé » : c’est à dire une diminution très progressive, est la méthode la plus efficace. Il nécessite un soutien psychologique (groupe ou individuel) qui pourra par ailleurs favoriser le maintien de l’abstinence. Il se fait la plupart du temps en ambulatoire.

Faire le sevrage avec la même molécule que celle initiale du patient. Cependant, dans les cas de dépendance à une BZP à demi-vie courte ou de molécules multiples, on recommande de passer à une BZP à demi-vie intermédiaire ou longue, dont le dosage initial est calculé à l’aide du tableau des équivalences (cf. au-dessus).

On répartit la posologie sur 2 à 4 prises. On fait une diminution de 10 à 25% par semaine. Cela mène souvent à un arrêt en 6 à 8 semaines. Un sevrage peut néanmoins s’étaler sur plusieurs mois d’autant que la posologie initiale est élevée et que la prise est ancienne.

CONCLUSION :

Les BZP sont des molécules de premier choix dans nombre de situations cliniques aiguës.

Cependant trop souvent leur usage est banalisé et conduit à une prise de BZP inadaptée et/ou chronique.

Il convient donc de bien circonscrire toute prescription de BZP en voyant très régulièrement et en réévaluant l’intérêt de la poursuite du traitement à chaque renouvellement.

Un travail d’information de nos patients est bien souvent une garantie d’obtenir une alliance thérapeutique avec en particulier l’idée première que tout traitement BZPinique est transitoire, ponctuel.

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

- Rapport de L’ANSM. Etat des lieux 2013 de la consommation des benzodiazépines en France.

- M.-J. Cottereau, A. Manus,  A. Martin. Manuel de thérapeutique psychiatrique. Editions Masson.

- Cloos J.-M., Stein R., Rauchs P., Koch P., Chouinard G. Addictions aux benzodiazépines : prévalence, diagnostic et traitement. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Psychiatrie, 37-396-A-17, 2011.

- Lemoine P. Hypnotiques. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Psychiatrie, 37-860-B-60, 2002.

- Servant D., Graziani P. Stratégies thérapeutiques pour faciliter l’adaptation in Stress, anxiété et trouble de l’adaptation. Collection médecine et psychothérapie. Editions Masson – 2001.

POUR EN SAVOIR PLUS (LIENS)

Etat des lieux en 2013 de la consommation des benzodiazépines en France

Médicaments.gouv : Benzodiazépines : rappel sur le syndrome de sevrage, l’effet rebond et la rechute

HAS : Benzodiazépines hypnotiques au long cours : un intérêt thérapeutique limité

HAS : Modalités d'arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez le patient âgé

HAS : Troubles du sommeil : stop à la prescription systématique de somnifères chez les personnes âgées

HAS : Prise en charge du patient adulte se plaignant d'insomnie en médecine générale