« Des HNF aux NACO, évolution des connaissances et des pratiques »

Dr Ghislain LAMBERT

Médecin Vasculaire

ARMENTIERES

L’anticoagulation était assurée depuis plus de 60 ans dans les pathologies thrombotiques par l’Héparine injectable et ses dérivés ainsi que par l’administration per os des antagonistes de la Vitamine K (AVK) pour la prévention et le traitement des événements thrombo-emboliques veineux ou encore la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique dans la fibrillation auriculaire non valvulaire.

Ces molécules sont bien connues, d’utilisation très large puisqu’en 2011 4 % de la population française a eu au moins une prescription de traitement anticoagulant mais pour autant le rapport bénéfice/risque de ces molécules montre toujours l’existence d’un risque hémorragique élevé.

            Ainsi, les AVK sont à l’origine du plus fort taux d’incidence d’hospitalisation pour effets indésirables (entre 0.4 et 0.5 % des hospitalisations, 13 % des hospitalisations pour effets indésirables, 30 % dans le cas d’effets indésirables graves). On estime entre 5000 et 6000 le nombre d’accidents mortels liés aux hémorragies sous AVK par an, notamment par hémorragies ou hématomes intra-cérébraux.

            La mise à disposition de nouvelles molécules, à la fois Héparine en mono-injection journalière et des Nouveaux AntiCoagulants Oraux (NACO) présentés au départ comme réalisant  une anticoagulation plus stable avec un suivi biologique très allégé, vient considérablement changer l’éventail thérapeutique proposé et les stratégies thérapeutiques.

            Il s’agit, en particulier en ce qui concerne les NACO, de données très évolutives avec des recommandations en constante modification de mois en mois voire de semaine en semaine en fonction de l’apparition de nouveaux tests, de la mise en évidence d’effets secondaires inconnus au départ et de la nécessité de l’adaptation à « la vraie vie » du patient anticoagulé.

Les Héparines et dérivés

            I. Trois catégories d’Héparines :

-Les Héparines non fractionnées (HNF) représentées par la CALCIPARINE administrée par voie intra-veineuse ou sous-cutanée alors en trois injections par jour (toutes les 8 heures). Elles ont une activité anti-Xa et anti-IIa équivalente. Parmi les Héparines, ce sont les plus grandes pourvoyeuses de Thrombopénie Induite par l’Héparine (TIH).

            L’efficacité et l’adaptation de la posologie se fait sur la mesure du TCA.

-Les Héparines de Bas Poids Moléculaire (HBPM) : elles ont une activité anti-Xa prédominante sur l’activité anti-IIa dans un rapport variable de 2 à 4.

            Utilisées à la fois en prophylaxie thrombo-embolique en mono-injection à dose variable selon les niveaux de risque, elles sont également utilisées en traitement curatif en une ou deux injections dans le cadre des thromboses veineuses profondes, des embolies pulmonaires, de l’angor instable et de l’infarctus du myocarde à la phase aiguë.

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            Elles sont très peu pourvoyeuses de TIH, leur activité pouvant être mesurée par l’activité anti-Xa.

-Le Fondaparinux (ARIXTRA) est un inhibiteur sélectif du facteur anti-Xa injecté une fois par jour en sous-cutané. Il a, selon les dosages, des indications préventives dans la maladie thrombo-embolique, le traitement de l’angor instable et de l’infarctus du myocarde, le traitement des thromboses veineuses  profondes et embolies pulmonaires et des thromboses veineuses superficielles. Il n’induit pas de TIH et ne nécessite pas de dosage de plaquettes. Sa demi-vie est longue (17 heures chez l’adulte sain, plus de 24 heures chez le patient de plus de 70 ans). En cas de surdosage, il n’y a pas d’antidote connu.

            II. L’insuffisance rénale :

            Le risque hémorragique de l’Héparine augmente en fonction de la posologie utilisée, de facteurs liés au patient (poids extrême, grand âge, insuffisance rénale, contexte polypathologique, cancer évolutif, association médicamenteuse….) mais les deux facteurs les plus importants sont l’âge et l’insuffisance rénale.

            Les HBPM ont une élimination essentiellement rénale et une demi-vie allongée en cas de diminution du débit de filtration glomérulaire, ce qui exclut l’utilisation du Fondaparinux dans ce cas.

            La fonction rénale est essentiellement appréciée par la clearance de la créatinine selon les formules de COCKCROFT et MDRD. Une clearance inférieure à 60 est rencontrée chez 20 % des patients de plus de 70 ans et 50 % au-delà de 80 ans.

            Les HBPM sont contre-indiquées en cas de clearance inférieure à 30. Entre 30 et 60, la prescription est possible sous surveillance après évaluation du rapport bénéfice/risque de chaque patient en sachant qu’il n’y a pas de schéma d’adaptation posologique validé (diminution de la dose initiale, modulation en fonction du dosage de l’anti-Xa, modulation en fonction du type d’HBPM (les HBPM à chaîne longue ont une élimination moins exclusivement rénale que celles à chaîne courte)).

            Il faut noter que la prescription d’HNF en remplacement d’une HBPM dans cette situation n’a jamais démontré de réelle diminution du risque hémorragique dans une étude randomisée et qu’elle se heurte à des difficultés de prescription et de surveillance en milieu gériatrique.

            III. Les Plaquettes :

            En cas d’utilisation des HNF, le dosage de plaquettes est effectué avant le traitement puis deux fois par semaine pendant  trois semaines puis une fois par semaine ensuite, si le traitement est prolongé.

            En ce qui concerne les HBPM, seul un dosage en début de traitement est désormais nécessaire, le dosage n’étant renouvelé selon les mêmes modalités que les HNF qu’en cas de suspicion clinique de TIH, d’antécédents de traitement aux HNF ou aux HBPM au cours des six derniers mois ou en cas de comorbidités importantes ; les recommandations incluent ainsi les patients à risque hémorragique sous HBPM (poids extrême, âge supérieur à 70 ans, affections susceptibles d’entraîner un saignement, insuffisance rénale….).

            Ces affections rendraient plus grave la survenue d’une TIH, exceptionnelle sous HBPM mais il faut noter qu’en aucun cas, la surveillance plaquettaire régulière ne permet de s’affranchir de l’évaluation constante du risque hémorragique.

            IV. Héparines et Cancer :

            L’association entre cancer et thrombose veineuse, connue depuis 150 ans, est prouvée par l’augmentation du risque de Maladie Thrombo-Embolique Veineuse (MTEV) multiplié par 4 par rapport au patient non cancéreux (par 6 en cas de chimiothérapie) avec une incidence dans une population néoplasique de 15 % voire bien davantage sur des études autopsiques. Cette MTEV est par ailleurs un facteur de pronostic négatif chez les patients atteints d’une néoplasie.

            L’origine de la MTEV est multifactorielle, favorisée par la tumeur, ses complications et les traitements qui aboutissent à des états d’hypercoagulabilité, de stase associés à des lésions endothéliales, avec un rôle possible de facteurs pro-coagulants libérés par la tumeur.

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Actuellement, le traitement de la MTEV chez un patient cancéreux évolutif est basé sur les HBPM à dose curative (deux ont l’AMM dans cette indication : la Daltéparine (FRAGMINE) et la Tinzaparine (INNOHEP).

            Le traitement par HBPM est poursuivi avec des durées minimales équivalentes au patient non cancéreux, puis maintenu pendant toute la durée du traitement anti-néoplasique ou de l’évolution du cancer. Le traitement s’arrête 6 mois après la fin du traitement anti-néoplasique ou la non-évolution de la maladie, le relais pouvant être pris alors par les Anti-Vitamines K (AVK) en fin de traitement.

            L’adaptation des doses doit se faire en fonction du contexte, des éventuels phénomènes hémorragiques, de l’incidence des traitements anti-néoplasiques sur la coagulation sanguine et notamment le taux de plaquettes.

Les Anti-Vitamines K (AVK)

            Les AVK empêchent le mécanisme de réduction de la Vitamine K et donc la synthèse des facteurs de coagulation Vitamine K-dépendants II, VII, IX et X.

            On distingue des anticoagulants à demi-vie courte (Acénocoumarol, SINTROM nécessitant deux prises par jour), à demi-vie intermédiaire (Fluindione, PREVISCAN) ou longue (Warfarine, COUMADINE).

Ces anticoagulants sont indiqués dans la prévention des complications thrombo-emboliques des cardiopathies emboligènes (troubles du rythme auriculaire, valvulopathie, prothèse valvulaire). Ils sont également indiqués dans la prévention des complications thrombo-emboliques des infarctus du myocarde compliqués en relais de l’Héparine ainsi que dans le traitement curatif et préventif de la maladie thrombo-embolique veineuse.

            La principale difficulté du traitement par AVK est représentée par une grande instabilité de la coagulation en raison d’une variabilité inter-individuelle importante, conséquence de polymorphismes génétiques (qui commencent à être précisés mais qui ne peuvent être actuellement exploités en pratique), des interactions médicamenteuses multiples, des influences des régimes alimentaires et des pathologies intercurrentes.

            L’évaluation de l’efficacité thérapeutique est basée sur le dosage de l’INR dont la cible est variable en fonction de la pathologie traitée.

            On dispose d’antagonistes de l’action des AVK sous la forme de Vitamine K et de concentrés de complexes prothrombiniques (ou PPSB). Malgré cela et malgré les actions d’éducation des patients et des praticiens intervenants, le nombre de décès imputables directement ou indirectement aux AVK par an demeure élevé.

            Il faut noter que si les interactions médicamenteuses et les co-morbidités ont un rôle important dans la genèse de l’instabilité du niveau de coagulation, il ne faut pas exagérer l’importance des variations liées au régime alimentaire (entre 7 à 10 % au maximum dans les études les plus récentes) afin d’éviter des régimes trop restrictifs et carencés, en particulier chez la personne âgée.

            Dans ce dernier cas, il faut noter la grande sensibilité qui s’accroît avec l’âge des patients de plus de 70 ans aux petites doses d’AVK, d’autant qu’il existe fréquemment une co-prescription d’anti-agrégant plaquettaire (Aspirine, Clopidrogrel). Il n’existe aucune étude clinique pouvant améliorer la prise en charge dans cette situation.

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Les nouveaux anticoagulants oraux (NACO) :

            A la différence des dérivés Hépariniques et des AVK, qui inhibent indirectement la coagulation, les NACO sont des inhibiteurs directs de la thrombine (libre et liée au caillot) ou du facteur X activé. Quatre molécules ont ainsi été développées dont deux sont actuellement commercialisées : un anti-IIa : le Dabigatran ou PRADAXA et trois anti-Xa : le Rivaroxaban (XARELTO), l’Apixaban (ELIQUIS qui sera commercialisé courant 2014) et l’Edoxaban (LIXIANA).

            Actuellement, le Dabigatran est indiqué dans la prévention de la MTEV après chirurgie de hanche ou de genou à la dose de 150 ou 220 mg par jour selon l’évaluation du risque hémorragique en une prise et dans la prévention des complications des troubles du rythme cardiaque non valvulaire à la dose de 220 ou 300 mg par jour en deux prises selon l’évaluation du risque hémorragique.

            Le Rivaroxaban a les mêmes indications à la dose de 10 mg en une prise pour la prévention chirurgicale orthopédique, 15 ou 20 mg selon le niveau de risque hémorragique dans la prévention des complications emboliques des troubles du rythme et il est également indiqué dans le traitement de la maladie thrombo-embolique veineuse à la dose de 30 mg en deux prises pendant trois semaines puis 20 mg en une prise pour le reste du traitement. A noter que le Rivaroxadan n’a pas d’AMM dans la prévention au long cours de la récidive de MTEV.

            Dans les cardiopathies valvulaires, seul le Dabigatran a été essayé avec un résultat négatif comparativement à la Warfarine et il n’y a donc aucune indication en pathologie valvulaire des NACO.

            En ce qui concerne la sécurité thérapeutique et le risque hémorragique sous NACO, les principales études cliniques n’ont pas retrouvé de sur-risque par rapport aux AVK : globalement, on peut conclure de toutes les études cliniques que le risque hémorragique est dose-dépendant, comme pour les AVK, que dans  plusieurs études, le risque hémorragique est légèrement diminué par rapport aux AVK pour une efficacité identique et que le risque hémorragique est préférentiellement digestif plutôt que cérébral, ce qui a une grande importance chez la personne âgée compte-tenu des séquelles potentielles. Les rares études où il y a accentuation du risque hémorragique vis-à-vis du traitement de référence (Enoxaparine) sont des situations de prévention de la MTEV chez les malades hospitalisés en médecine interne pour une affection médicale aiguë, ce qui ne représente actuellement pas une indication des NACO.

            En terme d’efficacité, toutes les études ont été menées en non-infériorité et se sont toutes révélées positives. Il a été parfois mis en évidence de légères mais minimes différences en faveur des NACO en terme d’efficacité dans le traitement curatif de la MTEV et dans la prévention des accidents emboliques chez les malades en fibrillation auriculaire.

            Le risque hémorragique est directement lié au risque d’accumulation corrélé avec la clearance de la créatinine pour ces molécules à élimination totalement ou majoritairement rénale. L’évaluation de la fonction rénale, indispensable en début de traitement, pour poser l’indication du traitement par NACO se fait sur la clearance de la créatinine selon COCKCROFT avec une contre-indication en-dessous de 30 ml/mn pour le Dabigatran et de 15ml/mn pour Rivaroxaban, l’intervalle entre 15 et 30 ml/mn étant une zone de grande prudence thérapeutique. Il est certain que la clearance selon COCKCROFT minore la fonction rénale chez la personne âgée mais cela représente une marge de sécurité supplémentaire. Les malades de petit poids (moins de 50 kg) ne doivent également pas recevoir de NACO.

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            Par ailleurs, il existe des interactions médicamenteuses qui entraînent des contre-indications ou des précautions d’emploi : toutes les molécules qui agissent par induction ou antagonisme du couple cytochrome P450 3A4-PGP font courir un risque d’inhibition (risque embolique) ou de potentialisation (risque hémorragique). Il en découle des contre-indications d’association ; anti-fongiques azolés, les anti-rétro-viraux (anti-protéases), thérapeutique anti-rejet, Amiodarone (pour le Dabigatran), Rifampicine….

            La grossesse et l’allaitement représentent une contre-indication de même que les maladies néoplasiques évolutives.

            Il faut tenir compte des interactions médicamenteuses avec toutes les thérapeutiques augmentant les risques hémorragiques : Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens, Corticoïde, Anti-Agrégant-Plaquettaire (Aspirine, Clopidrogrel).

            La co-prescription d’Anti-Agrégant-Plaquettaire avec les NACO est possible car elle représentait environ 35 % des patients dans les premières études (ROCKET). Il n’y avait alors pas d’augmentation du risque hémorragique comparativement aux AVK avec une association équivalente. L’association à 2 anti-agrégants-plaquettaires, si elle est obligatoire (Stents Actifs) doit être la plus brève possible et elle peut être remise en cause après discussion avec le cardiologue ou le radiologue.

            Il existe également des variations interindividuelles, moins importantes qu’avec les AVK qui ont démontrées avec le Dabigatran, ce qui n’était pas connu au départ (étude RE-LY) : ces concentrations plasmatiques varient avec un certain nombre de facteurs, principalement l’âge mais également d’autres éléments qui pourraient finalement nécessiter l’utilisation pour des populations à risque (patients très âgés, insuffisants rénaux) un test spécifique de l’efficacité anti-coagulante du Dabigatran (Hémoclot).

            En effet, les tests habituels d’hémostase sont ininterprétables chez un patient recevant un NACO, que ce soit le TCA, l’INR, l’activité anti-Xa.     

            Par contre, les laboratoires de biologie desservant les plateaux d’urgence disposent désormais de la mesure du taux plasmatique des deux NACO commercialisés, ce qui permet de déterminer des seuils plasmatiques à partir desquels un geste chirurgical peut être réalisé en urgence. Il faut noter que l’arrêt du traitement par NACO, compte tenu de leur demi-vie courte, autorise un geste chirurgical légèrement différé : 24 heures après la première prise il n’y a plus d’effet thérapeutique en l’absence d’insuffisance rénale.

            En cas de réalisation de geste chirurgical bénin (biopsie superficielle, avulsion dentaire…), il est recommandé de le pratiquer tôt le matin, immédiatement avant ou après la prise du NACO car c’est à ce moment que le taux sérique est le plus faible.

            Actuellement, il n’y a pas d’Antidote spécifique inhibant l’action des NACO. Ils sont en phase II ou III mais ils ne seront disponibles en clinique humaine qu’au mieux d’ici un à deux ans. Le Dabigatran voit sa concentration sérique diminuer par la dialyse ce qui n’est pas le cas des autres NACO.

            Les NACO doivent être absorbés au cours des repas afin de facilités leur absorption (Rivaroxaban). On privilégie la prise du matin. Il faut tenir compte que les concentrations plasmatiques des NACO varient en fonction du nycthémère, à la différence des AVK avec un pic sérique environ deux heures après la prise et qu’ainsi le patient qui arrête son traitement par oubli ou mal-observance n’est plus protégé par son traitement après 24 heures.

            En cas d’oubli d’un comprimé, le patient dispose de 6 heures pour reprendre le comprimé manquant en cas de schéma à deux prises par jour et de douze heures en cas de monoprise quotidienne.

            Le passage d’un AVK à un NACO se surveille par un monitorage quotidien de l’INR. Quand celui-ci est inférieur à 2, on débute le NACO et on arrête l’AVK.

            En cas de passage d’un NACO à un AVK, on réalise un monitoring quotidien de l’INR à partir du deuxième jour de prise de l’AVK et on arrête le NACO quand l’INR est supérieur à 2. Comme le NACO interfère avec l’INR, pour minorer cet inconvénient, la mesure doit être réalisée le matin, immédiatement avant la prise du NACO.

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            En cas de passage d’une HBPM vers un NACO, la première prise de NACO s’effectue deux heures avant l’horaire théorique d’injection de l’HBPM.

            Pour minorer le risque hémorragique, il faut respecter un certain nombre de principes de base :

-Le rôle capital : le poids, l’âge, la fonction rénale et les traitements associés dans la décision et le choix de la molécule utilisée.

-Le patient qui n’était pas candidat aux anti-Vitamines K, avec un risque hémorragique important, ne l’est pas plus aux NACO.

-Lorsqu’un traitement anticoagulant par AVK est bien équilibré, efficace et bien toléré, il n’y a aucune raison de le modifier vers un NACO.

-La nécessité d’une notification de tous les accidents hémorragiques sous anticoagulants, AVK, HBPM compris afin de pouvoir rapporter le nombre d’hémorragie aux nombres de malades traités par chacune de ces classes thérapeutiques.

-L’information précise du patient et de son Médecin de Famille est capitale avec délivrance d’une carte que le patient garde sur lui associée à un calendrier de prescription pour éviter les oublis et les doubles prises.  L’utilisation de pilulier est également recommandée chez les patients poly-médicamentés.

            Globalement, les accidents hémorragiques sous anticoagulants touchent les populations les plus fragiles, en particulier les personnes âgées (plus de 70 et à surtout plus de 80 ans) et les insuffisants rénaux, ces dernières catégories se recoupant souvent.

            Actuellement, aucune réponse définitive ne peut être apportée chez ce type de population compte-tenu des difficultés que l’on rencontre à l’usage de l’HNF, des HBPM, des AVK et des NACO.

            Cela passe par l’identification de populations à risque où l’utilisation de score gériatrique type A.B.C.D.E.F (CHASSAGNE) est intéressante afin de définir les patients à risque, « fragiles ».

            En ce qui concerne les NACO, l’arrivée prochaine sur le marché de l’Apixaban qui propose des schémas thérapeutiques chez la personne âgée à dose faible (2.5 mg deux fois par jour) semble intéressante avec, dans la fibrillation auriculaire, à la fois une diminution des accidents emboliques par rapport aux AVK et un risque hémorragique diminuée. Cela, comme pour toutes les autres molécules, demandera à être confirmé sur la pratique clinique quotidienne.

            EN CONCLUSION, l’instauration d’un traitement anti-coagulant que ce soit par Héparine, AVK ou NACO, impose une évaluation de l’indication thérapeutique, en particulier en matière de prévention du risque embolique de la fibrillation auriculaire.

            Cela est facilité dans ce cas par l’utilisation du score CHA2DS2-VASC associée à l’évaluation clinique globale du patient.

            Une fois l’indication posée, le risque hémorragique peut être également évalué par des scores en association avec l’analyse globale du patient : l’utilisation du score HASBLED est dans ce cas très pertinente, un score supérieur à 3 définissant un fort risque.

            En ce qui concerne les NACO, dans les indications actuellement validées, le rapport bénéfice/risque de ces molécules est peu différent, voire légèrement supérieur à celui des AVK pour un usage plus facile pour le prescripteur et surtout pour le malade. Pour préserver leur utilisation future, il faut un très strict respect de toutes les indications, contre-indications, précautions d’emploi qui ont été développées.

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Site Internet recommandés :

-Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé : www.ansm.santé.fr

-Haute Autorité de Santé : www.has-santé.fr

-Groupe Inter Disciplinaire Trousseau sur les Anti-Thrombotiques (G.I.T.A) (veille bibliographique): www.gita-thrombose.com

-Groupe d’Etudes sur l’Hémostase et la Thrombose (GEHT) (site francophone de l’hémostase): www.geht.org

-Groupe d’Intérêt en Hémostase Péri-Opératoire (GIHP) (gestion de la coagulation en milieu chirurgical et anesthésique) : www.gihp.org

-Société Française de Cardiologie : www.sfcardio.fr.

-Société Française de Médecine Vasculaire : www.sfmv.fr

ANNEXES :

Score HAS BLED de risque hémorragique : (FA/AVK)

- hypertension                                                            1 point

- anomalie de la fonction rénale ou hépatique           1 point pour chacun       

            - AVC                                                                       1 point

            - hémorragie                                                              1 point

            - INR instables                                                          1 point 

            - âge sup.à 65 ans                                                      1 point                         

            - drogues ou alcool                                                    1 ou 2 points

            Score maximum : 9 points                                                      

SCORE INF. A 3 : RISQUE FAIBLE     

SCORE SUP.A 3 : RISQUE ELEVE 

Score CHA2DS2-VASc : indication de traitement anti-coagulant dans la FA :

            -C     dysfonction VG ou insuff.card.                       1 point

            -H     hypertension                                                     1 point

            -A2   âge sup.75 ans                                                  2 points

            -D     diabète                                                              1 point

            -S2    AVC/AIT/embolie                                           2 points

            -V     maladie vasculaire                                            1 point

            -A     âge entre 65 et 74 ans                                       1 point

            -Sc    sexe féminin                                                     1 point

Score 0 : pas de traitement

Score 1 : discussion du traitement anti-coagulant

Score 2 et plus : indication de traitement anticoagulant ( AVK ou NACO)