Dr Capucine COULON

 

 

 

Depuis le drame du thalidomide, l’exposition d’une grossesse à des agents tératogènes suscite des inquiétudes partagées par le corps médical et l’opinion publique.

Des thérapeutiques peuvent parfois être nécessaires, voire indispensables, au cours d’une grossesse. Le prescripteur devra alors faire l’exercice de l’évaluation correcte du rapport bénéfice/risque, selon le bénéfice attendu d’un médicament, au regard de ses risques connus (ou éventuels) pour le fœtus, en fonction de l’âge gestationnel.

Il existe des particularités en terme de pharmacocinétique chez la femme enceinte. Le placenta n’est pas une barrière, à l’exception des grosses molécules (héparine, insuline), tout médicament traverse la barrière placentaire et peut avoir des répercussions immédiates ou lointaines sur l’embryon, le fœtus, le nouveau né. Ainsi, l’analyse du risque médicamenteux indique une bonne connaissance du calendrier de développement de l’embryon, des paramètres pharmacologiques de chaque produit, et de la prise en compte des modifications physiologiques consécutives à l’état de grossesse.

Les méthodes de connaissance d’évaluation de ces risques sont de deux types

Ø  Expérimental sur l’animal : leur limite est la difficulté de transposer de l’animal à l’Homme

Ø  Clinique, à partir de cas isolés qui ont une valeur d’alerte ; cependant, une faible augmentation des malformations ne sera attribuée à un médicament que par des études cas/témoins ou de cohorte de femmes exposées/non exposées nécessitant un  nombre important de patientes. D’autre part, l’effet d’un médicament peut ne pas être immédiatement perceptible comme l’a montré le cas du Distilbène. Il est encore plus difficile d’évaluer le retentissement fonctionnel sur l’enfant au-delà de la grossesse.

 

Les modifications pharmacocinétiques pendant la grossesse sont importantes à connaître, car elles modifient les règles de prescription et les effets des médicaments.

La résorption digestive est aléatoire pendant la grossesse : diminution des ingestions du fait des vomissements, diminution de l’activité sécrétoire acide de l’estomac, ralentissement de la vidange gastrique, ralentissement du transit intestinal. La distribution est modifiée du fait : d’une augmentation du volume sanguin circulant, d’une augmentation du volume plasmatique, d’une augmentation du volume des secteurs hydriques, d’une augmentation du débit sanguin. Les éliminations sont diminuées pendant la grossesse : diminution de l’excrétion biliaire liée aux oestrogènes, augmentation de la clearance rénale. Le passage placentaire est le plus souvent bidirectionnel et passif par simple diffusion. Il est influencé par les propriétés physicochimiques du médicament comme le poids moléculaire, le degré d’ionisation, la liposolubilité et les liaisons protéiques.

Tous ces mécanismes tendent à diminuer les concentrations des médicaments et leurs effets.     

Certains médicaments sont connus pour comporter un risque pour une grossesse.

Un risque tératogène important sans diagnostic anténatal possible est attribué au Roaccutane®  (chez l’animal et en clinique, malformations système nerveux central, oreille externe, cœur) et au Soriatane®  (malformations squelettiques)

Lorsqu’une patiente suit un de ces traitement, la grossesse est formellement contre indiquée. Si un traitement est envisagé, il faut mettre en place une contraception efficace jusqu’à un mois après l’arrêt de Roaccutane® et 24 mois pour Soriatane®. En cas d’exposition en début de grossesse, l’interruption médicale de grossesse est jugée recevable car le risque est évalué à environ 30%.

 

D’autres thérapeutiques comportent un risque tératogène pour lequel un diagnostic anténatal est possible, c’est le cas par exemple du lithium (Theralithe®, Neurolithium®). Il s’agira alors d’un risque de malformations cardiaques dans 4 à 8% des cas (CIV, maladie d’Ebstein). Devant un diagnostic prénatal possible, l’interruption médicale de grossesse n’est pas recevable d’emblée.

Les antiépileptiques de type Dépakine® (Valproate de sodium), et Tégrétol®  (Carbamazepine) peuvent occasionner une anomalie de fermeture du tube neural (myéloméningocèle) 1 à 2% des cas (le risque est multiplié par 10) pour le valproate de sodium, le risque est équivalent pour la carbamazépine. Sont également décrites des anomalies des membres, du système urogénital et de la face avec le valproate de sodium. Il faudra être vigilant à des posologies élevées et dans le cadre d’une polythérapie. Il est proposé une prévention de survenue d’AFTN par acide folique 5 mg/j, 2 mois avant et 2 mois après la conception, même si des données de la littérature ne montrent pas réellement la preuve de son efficacité. Morrow 2008 : 2375 femmes enceintes épileptiques sans acide folique préconceptionnel comparées à 1935 avec supplémentation préconceptionnelle. Sur l’ensemble de la cohorte, la supplémentation est inefficace chez les femmes traitées par carbamazépine (n=1069) ou valproate (n=810) sur le taux global de malformations, sur la fréquence des cardiopathies, des anomalies de fermeture du tube neural, des fentes et des hypospadias. (Morrow JI, Hunt SJ, Russell AJ, Smithson WH, Parsons L, Robertson I, Waddell R, Irwin B, Morrison PJ, Craig JJ. Folic acid use and major congenital malformations in offspring of women with epilepsy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009 May;80(5):506-11. Epub 2008 Oct 31.)

 

Une échographie morphologique sera réalisée en niveau spécialisé.

Concernant les anticoagulants oraux, coumariniques Coumadine® warfarine, Sintrom® acécoumarol, Tromexane® biscoumacétate, le Warfarin fetal syndrom est retrouvé dans 4 à 6% des cas : dysmorphie faciale (OPN hypoplasiques ou absents), hypoplasie des dernières phalanges des mains et des pieds, calcifications osseuses, atrésie des choanes. La période à risque se situe entre 6 et 9 SA, voire 12 SA. On retrouve des anomalies cérébrales dans 2% des cas pour les expositions T2 et/ou T3 (hydrocéphalies, atrophie optique). Une échographie morphologique fœtale sera réalisée en milieu spécialisé ciblée sur l’étude des os propres du nez, du squelette, du cerveau. Un relais par héparine pourra être envisagé pendant toute la grossesse si l’efficacité est comparable.

Au total, peu d’expositions médicamenteuses justifient d’une interruption médicale de grossesse.

D’autres thérapeutiques par contre peuvent entraîner un risque fœtal ou néonatal

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont formellement déconseillés à partir du 6^ème mois pour le risque de fermeture prématurée du canal artériel, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion pour le risque de toxicité rénale fœtale.

 

Nous allons passer en revue les différentes pathologies bénignes rencontrées en cours de grossesse et qui peuvent bénéficier d’un traitement médical.

 

Douleur et grossesse

Le paracétamol est autorisé à dose habituelle. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont formellement contre indiqués au delà de 24 SA, y compris pour l’aspirine à la posologie supérieure à 500 mg/J. il existe un risque de mort in utero par la constriction prématurée du canal artériel, un risque d’atteinte rénale ou cardiaque.

Peuvent également être utilisés comme antalgiques les opioïdes, de type codéine. En cas d’inefficacité, on pourra recourir au tramadol (Topalgic®), éventuellement en association avec le paracétamol (Ixprim®).

 

Fièvre et grossesse

On utilisera le paracétamol comme traitement antipyrétique.

 

Syndrôme dépressif et grossesse

Les classes thérapeutiques pouvant être utilisées sont : les inhibiteurs de reconversion de la sérotonine Fluoxétine (Prozac®), Sertraline (Zoloft®), Citalopram (Seropram®), Escitalopram (Seroplex®). Le Paroxétine (Deroxat®) est à éviter au premier trimestre (risque malformatif controversé) et en fin de grossesse pour le risque d’hyperexcitabilité du nouveau né et des troubles du tonus. Si un allaitement est envisagé, on préfèrera la Sertraline (Zoloft®). Les autres antidépresseurs pouvant être prescrits en cours de grossesse sont les antidépresseurs tricycliques Clomipramine (Anafranil®), Amitryptiline (Laroxyl®), Imipramine (Tofranil®). Les combinaisons IRS-noradrénergique de type Venlafaxine (Effexor®) sont aussi possibles en cours de grossesse.

 

Anxiété et grossesse

Quel que soit le terme de la grossesse et en cours d’allaitement, on pourra prescrire une classe benzodiazépine Oxazépam (Seresta®), ou un AntiH1 Hydroxyzine (Seresta®). D’autres BZD peuvent aussi être envisagées pendant la grossesse Bromazépam (Lexomil®), Alprazolam (Xanax®), Diazépam (Valium®), Lorazépam (Temesta®). Chez le nouveau né on peut noter des signes d’imprégnation (hypotonie axiale, troubles de succion) voire un syndrome de sevrage néonatal (hyperexcitabilité, trémulations, agitation).

 

Rhinite, sinusite, angine et grossesse

Le lavage des fosses nasales au sérum physiologique est recommandé en cas de rhinite ou de sinusite.

Les vasoconstricteurs par voie orale sont contre indiqués pendant la grossesse (phényléphrine, pseudoéphédrine). Dans certains cas, on pourra utiliser de courtes cures d’éphédrine par voie nasale (Rhinamide®, Rhinosulfuryl®) ou phényléphrine (Humoxal®), mais le passage systémique existe et ce traitement ne doit pas être banalisé chez la femme enceinte. Les données sont insuffisantes pour les antihistaminiques par voie locale (nasale) Allergodil® (ne pas prescrire).

Par voie orale, il est autorisé de prescrire des antihistaminiques H1 Cetirizine (Virlix®), Desloratadine (Aerius®), Lévocétirizine (Xyzall®), Loratadine (Clarityne®). L’acide cromoglicique (Lomusol®), l’Ipratorium bromure (Atrovent®) et les corticoïdes par voie locale Béclométhasone (BécloRhino®, Béconase®) et Budésonide (Rhinocort®) peuvent également être prescrits pendant la grossesse. Seront toujours préférées les spécialités à base d’un seul principe actif.

Le traitement de la sinusite aiguë reposera sur une antibiothérapie (Amoxicilline acide clavulanique, soit une céphalosporine de deuxième génération Céfuroxime axetil (Zinnat®), soit une céphalosporine de 3^ème génération Céfixime (Oroken®). En cas d’allergie, on pourra recourir à une synergistine Pristinamycine (Pyostacine®). On pourra utiliser de courtes cures de corticoïdes per os. On jugera de l’interêt d’un traitement vasoconstricteur par voie nasale, en cure courte et à posologie minimale, en gardant à l’esprit que ce traitement ne peut être banalisé.

L’angine ne nécessite pas la mise en place d’une antibiothérapie, sauf en cas de test de diagnostic rapide de streptocoque béta-hémolytique du groupe A positif, en pratique, toute femme enceinte qui présente une hyperthermie sera bénéficiaire d’une antibiothérapie (avec toujours l’éventualité d’une listériose…). Le traitement recommandé pour l’angine est l’amoxicilline ou la Céfuroxime axétil (Zinnat®). En cas d’allergie, on pourra recourir aux macrolides Azithromycine (Zithromax®), Clarithromycine (Zeclar®), Josamycine (Josacine®).

 

Lombalgies, sciatalgies pendant la grossesse

La prise en charge est identique chez la femme enceinte que chez l’adulte. Les antalgiques simples, la kinésithérapie, les infiltrations corticoïdes sont autorisées.

Les traitements myorelaxants sont envisageables en cours de grossesse, quel que soit le terme si il existe une indication, en préférant les benzodiazépines (Tétrazépam Myolastan® Panos®) au thiocolchicoside (dérivé soufré de la colchicine Coltramyl® Miorel®). On informera l’équipe pédiatrique si prise de benzodiazépines proche du terme. On rappelle que les AINS sont contre indiqués au delà de 24 SA.

 

Infection urinaire

Même pour une infection urinaire basse, il est admis qu’il est nécessaire de réaliser un ECBU avant et après le traitement. Selon les recommandations de l’AFFSAPS en 2008, on n’utilisera pas de traitement monodose en cours de grossesse. Le traitement probabiliste est le Cefixime (Oroken®) ou Nitrofurantoïne (Furadantine®). Après obtention de l’antibiogramme, on pourra aussi utiliser l’amoxicilline  /- acide clavulanique, ou le cotrimoxazole (sulfaméthoxazole-triméthprime).

 

 

 

Reflux gastro-oesophagien, ulcère gastroduodénal et grossesse

On rappelle les règles hygiénodiététiques, repas fractionnés, éviter les aliments gras, le thé et le café, les épices, les boissons gazeuses, l’alcool et la tabac. On pourra aussi conseiller des mesures posturales avec la surélévation de la tête du lit.

Les gels antireflux sont autorisés pendant la grossesse Alginate de sodium et bicarbonate de sodium (Gaviscon®). Les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent être prescrits en cas d’échec, on préfèrera l’oméprazole (Mopral®) et le lésoméprazole (Inexium®) qui sont les mieux connus pendant la grossesse, quel que soit le terme.

Il ne faudra pas oublier l’antibiothérapie pour éradiquer Helicobacter pylori en cas d’ulcère gastroduodénal, une biantibiothérapie associant amoxicilline et clarithromycine, (ou imidazole en cas d’allergie).

Les antihistaminiques H2 peuvent également être employés en cours de grossesse, on préfèreré l’utilisation de la Ranitidine (Raniplex® Azantac®) ou la famotidine (Pepdine®), mieux connues que la Cimétidine Tagamet®.

Les antiacides sont possibles d’utilisation pendant la grossesse (Hydroxyde d’aluminium et de magnésium Polysilane®, Phosphalugel® Maalox® Gastropulgite®).

Le misoprostol (Cytotec®) est contre indiqué pendant la grossesse.

 

Troubles fonctionnels intestinaux, constipation et grossesse

Pour la prise en charge des troubles fonctionnels intestinaux, on insistera sur les règles hygiénodiététiques. Les antispasmodiques (Phloroglucinol Spasfon®) sont largement prescrits pendant la grossesse.

Si une prescription de laxatif s’avère nécessaire, seront préférés les laxatifs de lest : mucilage Serculia (Normacol®), Ispaghul (Spagulax®), Psyllium (Transilane®).

On pourra également prescrire les laxatifs osmotiques : Polyéthylènes glycol PAG Macrogol (Forlax®, Transipeg®, Movicol®) ou le lactulose (Duphalac®), lactilol (Importal®), Sorbitol (Sorbitol Delalande®) quel que soit le terme.

Les laxatifs lubrifiants seront ponctuellement possibles également Huile de paraffine Lansoyl®.

 

Gastroentérite et grossesse

Le lopéramide (Imodium®) peut être utilisé ponctuellement, il est préféré aux antisécrétoires intestinaux (Acétorphan Tiorfan®). Les argiles Smecta® ou Actapulgite® sont prescrites en cours de grossesse. Les traitements reposant sur un réensemencement de la flore sont autorisés (Ultralevure® Lactéol fort®).

 

Vomissements incoercibles de la grossesse

Une hospitalisation sera envisagée en cas de perte de poids de plus de 10%, en cas de signes de déshydratation, en cas d’intolérance alimentaire totale ou en cas de troubles ioniques.

Les traitements médicaux reposent sur les antagonistes de la dopamine Métoclopramide (Primpéran®) Dompéridone (Péridys® Motilium®), les dérivés des phénothiazines (Vogalène®). On peut également prescrire en cours de grossesse un antagoniste de la sérotonine Ondansétron (Zophren®). La Doxylamine Donormyl® est également efficace dans le traitement des vomissements incoercibles de la grossesse. On pourra recourir aux antipsychotiques de type neuroleptiques Largactil®, Dogmatil®.

Il sera indispensable de prévenir la survenue d’une encéphalopathie de Gayet-Wernicke par déficit en vitamine B1, qui peut survenir après quelques semaines de vomissements. Pour cela, une supplémentation par vitamine B1 est proposée (Benerva® Cernevit®).

 

Pathologies dermatologiques courantes et grossesse

Le traitement du psoriasis pendant la grossesse reposera sur l’application de dermocorticoïdes locaux, possible quel que soit le terme  (Désonide Locapred®, Béthamétasone (Diprosone® Diprolène®).

L’emploi de rétinoïdes est formellement contre indiqué pendant la grossesse (Soriatane®). Le recours à une photothérapie UVA et UVB est également contre indiquée pendant la grossesse.

L’urticaire pourra bénéficier d’un traitement antihistaminiques H1 (Cetirizine Virlix®, Desloratadine Aerius®, Lévocétirizine Xyzall®, Loratadine Clarityne®), à préférer à la Dexchlorphéniramine Polaramine® et à l’Hydroxyzine Atarax®, en raison des effets sédatifs et cholinergiques chez le nouveau né en cas de prise en fin de grossesse. 

La prise en charge de l’eczéma pourra reposer sur la prescription des antihistaminiques H1 sus cités, ainsi que les dermocorticoïdes.

 

Vulvovaginites et grossesse

Les traitements antimycotiques par voie locale sont autorisés pendant la grossesse.

Le Myconazole (Daktarin®, Gynodaktarin®) est l’antifongique local le mieux connu pendant la grossesse, il sera donc préféré.

L’econazole (Gynopévaryl®, Pévaryl®), le Fenticonazole  (Lomexin®), le Sertaconazole (Monazol®) sont envisageables pendant la grossesse.

Le traitement par voie orale par Fluconazole (Béagyne®) est possible pendant la grossesse.

Le traitement d’une vulvovaginite bactérienne reposera sur le Métronidazole (Flagyl®) qui est le traitement le mieux évalué en cours de grossesse. On pourra également envisager un traitement par Secnidazole (Secnol®). Le traitement des vaginoses du début de grossesse peut également reposer sur la Clindamycine (Dalacine®) par voie orale.

Par voie locale, des ovules de Néomycine (Polygynax®) peuvent être prescrits pour le traitement des vaginites non spécifiques.

 

Traitement des infections dentaires

Si une anesthésie dentaire est envisagée, elle est possible en cours de grossesse, en utilisant la Lidocaïne (Xylocaïne®), la Mépivacaïne. Ces anesthésiques locaux peuvent être utilisés seuls ou en association à un vasoconstricteur si nécessaire (Adrénaline), qui augmente la durée et l’intensité de l’anesthésie locale.

Si une antibiothérapie est indiquée, on pourra utiliser l’association Métronidazole-Spiramycine (Rodogyl®).

 

Thrombose veineuse des membres inférieurs

Les héparines non fractionnées et de bas poids moléculaire ne franchissent pas la barrière placentaire et sont autorisées tout au long de la grossesse. Les antivitamines K seront à éviter au premier trimestre de la grossesse, sauf si le relais avec les HBPM entraîne un risque maternel important de thrombose (ex cardiopathies, valves mécaniques). Nous évaluerons toujours la balance bénéfice/risque pour proposer le type de traitement anticoagulant.

En première intention sont utilisées les HBPM à posologie curative pour le traitement des thromboses veineuses profondes des membres inférieurs en cours de grossesse. Une injection biquotidienne (100 UI antiXa/kilo/12h), avec une surveillance de la numération plaquettaire deux fois par semaine pendant 3 semaines, puis une fois par mois, afin de dépister les exceptionnelles thrombopénies induites par l’héparine. Un traitement anticoagulant mis en place pendant la grossesse sera poursuivi jusqu’à 3 mois du post partum (relais possible par AVK après l’accouchement). On pourra aussi utiliser à la phase aiguë de la thrombose une héparine non fractionnée, en SAP par voie veineuse, mais ceci alourdit nettement la prise en charge.

L’indication d’une interruption de la veine cave par la mise en place d’un filtre cave pourra se discuter en fin de grossesse, devant une thrombose étendue, avec une part pelvienne, ou caillot proximal flottant, afin d’éviter une embolie pulmonaire massive au moment de l’accouchement et de la levée d’obstacle.

 

 

En conclusion, il est tout à fait possible de proposer aux patientes un traitement médicamenteux pour les pathologies courantes en cours de grossesse. D’une manière générale, on préfèrera les traitements en monothérapie, connus de longue date et à posologie minimale efficace.

Des sources facilement accessibles par internet permettront de prescrire de manière rassurante les femmes enceintes, ou de rassurer une femme enceinte qui suit un traitement.

(lecrat.org, AFFSAPS, HAS)

 

Références :

 

Morrow JI, Hunt SJ, Russell AJ, Smithson WH, Parsons L, Robertson I, Waddell

R, Irwin B, Morrison PJ, Craig JJ. Folic acid use and major congenital

malformations in offspring of women with epilepsy: a prospective study from the

UK Epilepsy and Pregnancy Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009

May;80(5):506-11. Epub 2008 Oct 31.