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Prévention de la thrombose



Dr Eric AUXENFANTS

 

Jusqu’à récemment le traitement préventif de la thrombose veineuse profonde reposait sur des règles hygiéno-diététiques, des dispositifs mécaniques, et la prescription d’héparine (HBPM ou HNF) ou de pentasaccharide (Fondaparinux), les AVK étant en Europe réservés au traitement curatif. Depuis un an sont apparus deux nouveaux médicaments (Dabigatran etexilate PRADAXA® et Rivaroxaban XARELTO®), administrés en prévention de la thrombose par voie orale, avec une AMM actuellement restrictive, limitée à la prévention de la thrombose en contexte de chirurgie programmée pour prothèse totale de la hanche et du genou. Ces deux produits constituent une innovation  dans le domaine de la prise en charge de la thrombose, et devraient voir s’étendre leurs indications dans le domaine curatif et la prévention secondaire des phénomènes thromboemboliques  veineux ou artériels. D’autres molécules devraient également venir enrichir la palette thérapeutique dans les mois et années à venir…

 

Rappel succinct sur la physiopathologie de la thrombose

 

ü  Cascade de la coagulation et mode d’action des nouvelles molécules

ü  Inhibiteurs physiologiques de la coagulation

                        Antithrombine

                        FTPI

                        Prot C et S

                        α2 macroglobuline, α1 antitrypsine, cofacteur II de l’héparine

 

ü  Mode d’action des anticoagulants 

                        HNF, HBPM : anti IIa et Xa

                        Fondaparinux : anti Xa

                        AVK :  anti IIa, VIIa, IXa, Xa

 

            Caractéristiques de ces deux nouvelles molécules

 

Caracteristiques

DABIGATRAN ETEXILATE

RIVAROXABAN

Mode d’action

Anti IIa

Anti Xa

Etudes source de l’AMM

RE-MODEL       

RE-NOVATE      

Non infériorité au Lovenox®

40 mg

RECORD 4 essais

Possiblement plus efficace que LOVENOX® 40 mg mais sur-risque hémorragique

Nom commercial

Présentation

PRADAXA® Boehringer

Gel  75 et 110 mg

XARELTO®Bayer

Cp 10 mg

Posologies

1 prise/jr  de 150 ou 220 mg*

1éreprise à ½ dose 1 à 4h après le bloc

150 mg si âge>75 ans, I rénale modérée, prise d’Amiodarone   ou de Vérapamil

1 prise/jr  de 10 mg

1ère prise 4 à 6 h après le bloc

Pas d’adaptation posologique

Métabolisme

Prodrogue métabolisée en Dabigatran molécule active

Biodisponibilité 6 à 8 %

Pic à 2h

½ vie de 14 à 17 h

Elimination rénale 80 %

Biodisponibilité 80 %

Pic en 2 à 4h

½ vie 7 à 13h

Elimination rénale 60 %

Contre indications

I rénale severe

I hépatique severe (Tr>2N)

Quinine, millepertuis

Grossesse, allaitement

I hépatique sévère

I rénale terminale (déconseillé en cas d’I rénale sévère)

Grossesse, allaitement

Interactions médicamenteuses

Prudence avec la rifampicine, pantoprazole

Eviter AINS, Anti-agrégants

Kétoconazole, rifampicine, inhibiteurs des protéases, millepertuis, anti-épileptiques

Prudence AINS, Aspirine

Surdosage

Pas d’antidote spécifique; possibilité d’utiliser NOVOSEVEN® ou FEIBA®

Dabigatran épuré par le charbon actif oral ou sur colonne

Rivaroxaban dialysable

Effets/tests de coagulation

↑↑TCA, TT, ↓TP faux ACC

↓↓TP,↑TCA, TT faux ACC

 

 

 

 

Limites

ü  ½ vie courte : oubli plus problématique

ü  Interactions médicamenteuses

ü  Absence d’antidote spécifique

ü  Absence de monitorage biologique possiblement problématique dans certaines situations et obstacle à la vérification de l’observance

ü  A ce jour, encore peu de recul clinique vis-à-vis de leur utilisation dans la « vraie vie »

ü  Coût

Perspectives d’avenir…

ü  Pour ces deux molécules : nouvelles AMM en attente

·         ACFA                        Dabigatran : étude RE-LY                                                   Rivaroxaban : étude ROCKET-AF

 

·         TVP curatif    Dabigatran : étude RE-COVER                                           Rivaroxaban : étude EINSTEIN EXTENSION

 

ü  Autres molécules prometteuses en attente d’AMM ou en cours d’essai

·         Anti Xa          

APIXABAN

oral en 2 prises, biodisponibilité 51 à 85 %,  ½ vie de 10 à 15 h, élimination à 75 % hépato-biliaire et intestinale. Multiples études dans la prévention TVP en chirurgie et médecine (ADVANCE, ADOPT), dans le TTT des TVP (SOTHELLI),   l’ACFA (AVERROES, ARISTOTLE), le SCA (APPRAISE)

 

EDOXABAN, BETRIXABAN, YM 150, TAK 442

 

·         Antagoniste  de la Vit K: TECARFARIN

Oral, Mode d’action proche de la Warfarine, mais pas de métabolisme par le CYP donc moins d’interactions

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Références :

 

1. M. Samama, J. Conard, M.-H. Horellou, L. Le Flem, C. Guinet, F. Depasse

Deux nouveaux anticoagulants disponibles en 2010-Dabigatran Etexilate et Rivaroxaban : Progrès attendus- problèmes posés

Annales pharmacologiques Françaises 2010 ; 68 : 359-369

 

2. M. Frachini, P. M. Mannucci

A new era for anticoagulants

European Journal Of Internal Medicine 2009 ; 20 : 562-568

 

3. G. J. Hankey, J. W. Eikelboom

Antithrombotic drugs for patients with ischaemic  stroke and transient ischaemic attack to prevent recurrent major vascular events

Lancet Neurol 2010 ; 9 : 273-84