La prise en charge de la ménopause en 2007

Docteur Bernard HENRIC

En France, 10 millions de femmes sont ménopausées Avant juillet 2002, deux millions d’entre elles prenaient un traitement hormonal substitutif ; plus de 800 000 ont arrêté après la publication de l’étude américaine Women Health Initiative (WHI).

Surmédiatisation de WHI

Cette étude d’intervention, c’est-à-dire randomisée en double insu, la plus vaste jamais entreprise, sur les effets du traitement hormonal substitutif (THS) était prématurément interrompue. Cette étude, qui comparait 8.506 femmes âgées de 50 à 79 ans traitées par 0,625 mg d’estrogènes conjugués plus 2,5 mg d’acétate de médroxyprogestérone à 8.102 femmes sous placebo, aboutissait en effet à une " balance bénéfices-risques " jugée négative. Ce résultat provenait essentiellement de la constatation d’une augmentation du risque cardio-vasculaire, alors que l’objectif initial de l’étude était de confirmer un effet protecteur, attesté par de nombreuses études épidémiologiques précédentes. Par ailleurs, cette étude retrouvait une discrète augmentation du risque de cancer du sein sous THS, déjà connue précédemment.

En 2004, le deuxième bras de l’étude WHI, comparant 5.310 femmes ménopausées du même âge traitées par 0,625 mg d’estrogènes conjugués seuls comparées à 5.429 femmes sous placebo, ne retrouvait plus d’augmentation du risque cardio-vasculaire et observait une diminution non statistiquement significative du risque de cancer du sein.

En 2006, une ré analyse par tranches d’âge du bras estrogènes seuls de l’étude WHI indiquait une diminution (à la limite de la significativité) du risque cardio-vasculaire chez les femmes âgées de 50 à 59 ans, et une diminution significative des interventions pour revascularisation coronarienne.

Seuls les premiers résultats de 2002 ont retenu l’attention des médias, dont les publications alarmistes ont conduit une femme sur deux à abandonner son traitement. Ni les résultats de 2004, ni ceux de 2006, en dépit de communiqués et de conférence de presse de l’AFEM, n’ont été relatés par ces mêmes médias. En 2006 également, une série de publications émanant toujours de l’étude WHI ont abouti à des résultats plus surprenants les uns que les autres :
 une nourriture pauvre en graisses animales ne diminue pas le risque cardio-vasculaire chez 48.835 femmes ménopausées âgées de 50 à 79 ans suivies pendant 8,1 années, toujours de façon randomisée en double insu !
 cette même diététique ne diminue pas le risque de cancer du sein ; ni celui du cancer du colon ;
 une supplémentation en calcium et en vitamine D, lors d’une étude toujours randomisée en double insu portant cette fois sur 36.282 femmes ménopausées âgées de 50 à 79 ans ne diminue pas le risque de fracture.

Ainsi l’étude WHI vient-elle contredire à peu près tout ce que l’on croyait savoir dans plusieurs domaines, depuis les effets du THS jusqu’à ceux d’une hygiène de vie incluant une nourriture plus saine et enrichie en calcium et vitamine D.

Que s’est-il donc passé avec cette étude qui a coûté 725 millions de dollars aux contribuables américains ? Le moins que l’on puisse dire est que l’étude WHI est loin de constituer l’étalon or rêvé par les épidémiologistes. En ce qui concerne l’étude sur les effets du THS, de nombreuses critiques ont été émises ; sans entrer dans le détail, rappelons toutefois que l’âge moyen des femmes incluses dans cette étude était de 63 ans, qu’elles étaient ménopausées depuis 13 années en moyenne, en surpoids pour 69,5 % d’entre elles, dont 34 % franchement obèses, 35% hypertendues, etc.…

Au total, une étude destinée à observer les effets du THS fut appliquée à une majorité de femmes peu susceptibles en pratique d’en bénéficier un jour : sur les 27.000 femmes incluses, 3.400 seulement avaient moins de 55 ans. Qui plus est le double insu fut levé dans 44,4 % des cas et le taux d’abandon fut de 42 % !

En définitive, le bilan de l’étude WHI est lourd, et pas seulement sur le plan financier :
 défaut de communication : alors que dans le résumé de l’étude calcium - vitamine D – fractures, les auteurs écrivent qu’un apport supplémentaire ne réduit pas l’incidence des fractures, la lecture soigneuse du texte permet de conclure à un effet protecteur chez les femmes de plus de 60 ans ayant suivi correctement leur traitement : RR = 0,71 (I.C. à 95 % : 0,52-0,97) pour les fractures du col ; même remarque en ce qui concerne le risque de cancer du sein, pour lequel une diminution significative apparut pour les femmes ayant au départ les apports en graisses alimentaires les plus importants : RR = 0,78 (0,64-0,95), notion qui n’apparaît pas dans les conclusions de l’article ;

 interprétations parfois surprenantes sinon arbitraire des résultats : dans l’étude consacrée au THS estro-progestatif, il y eut moins d’accidents cardio-vasculaires sous traitement que sous placebo la cinquième année. Les auteurs en concluent que ce fait résulte d’une augmentation du nombre d’évènements sous placebo et non d’un effet protecteur du THS. L’inverse est au moins tout à fait aussi plausible, voire plus à la lumière des études ultérieures.

Pour conclure, qu’il nous soit permis de mettre en doute les résultats de l’étude WHI concernant le THS, et de rappeler que, de toute façon, les études effectuées en France sur des populations différentes, avec d’autres molécules et à des posologies plus réduites n’ont pas confirmé certains des effets délétères de l’étude WHI.

Ces différentes considérations devraient interdire toute extrapolation de l’étude WHI concernant le THS aux femmes que nous traitons en France.

La sous-médiatisation des études françaises.

Deux études françaises (ESTHER et E3N), qui ont été réalisées par l’INSERM ont créé l’événement au Congrès mondial de la ménopause. Or ces études montrent que tous les THS ne sont pas équivalents en termes de risques thromboemboliques et de cancer du sein.

1) L’étude E3N est une étude observationnelle menée auprès de femmes françaises ménopausées nées entre 1925 et 1950 n’ayant jamais reçu de THM jusqu’à 1 an avant leur inclusion dans la cohorte.

Une première analyse de l’étude a déjà été publiée et un complément a été présenté lors du 11e congrès international sur la ménopause à Buenos Aires en octobre 2005. Cette étude complémentaire précise les premiers résultats, puisqu’un plus grand nombre de femmes a été inclus et la période de suivi a été plus longue. Ainsi, 69 647 femmes ont été incluses et suivies pendant une durée moyenne de 7,7 ans. Les femmes ont été traitées par un THM avec une durée moyenne de traitement de 5,5 ans.

Les résultats confirment l’augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes traitées par un THM combiné comprenant un progestatif de synthèse.

Cette augmentation semblerait moins marquée avec la dydrogestérone comparativement aux autres progestatifs de synthèse. Par contre, les résultats suggèrent que le risque de cancer du sein ne serait pas augmenté chez les femmes prenant un estrogène (essentiellement par voie transdermique) associé à la progestérone micronisée, et ce, quelle que soit la durée d’utilisation dans la période étudiée.

Par ailleurs, une augmentation du risque est observée avec l’utilisation d’estrogènes seuls. Malheureusement, certains médias n’ont retenu que l’augmentation globale du risque (pour les rares qui ont daigné parler d’E3N).

2) ESTHER évalue le risque thromboembolique veineux en fonction de la voie d’administration des estrogènes et du type de progestatif.

Il s’agit d’une étude cas-témoin réalisée auprès de femmes françaises âgées de 45 à 70 ans ayant eu un premier épisode d’accident thromboembolique veineux idiopathique.

Le risque veineux est très loin d’être négligeable chez les femmes au delà de 60 : dans l’étude WHI il représente 44% de sur-risque induit par le traitement. En fait, ce risque veineux varie avec le type de THS (voie d’administration des estrogènes et type du progestatif).

L’équipe française de Scarabin a présenté les nouveaux résultats d’ESTHER, qui montre que les estrogènes oraux augmentent le risque thrombotique, surtout la 1° année, et ce quel que soit le type de progestatif associé. Le risque est encore plus élevé chez les patientes obèses et celles présentant des mutations thrombogènes.

A contrario les estrogènes par voie transdermique ne majorent pas le risque qu’ils soient prescrits seuls ou associés à la progestérone micronisée, à la rétro progestérone et aux prégnanes.

L’intérêt majeur de l’étude ESTHER est d’avoir soulevé la possibilité d’un effet thrombotique de certains progestatifs.

Enfin elle suggère pour la première fois que les estrogènes délivrés par une voie cutanée n’augmenteraient pas le risque déjà spontanément élevé chez les femmes présentant des mutations thrombogènes.

Pour les femmes sans facteur de risque le choix de la voie d’administration leur revient après informations d’usage. Mais il est possible de traiter des femmes à risque élevé à condition d’utiliser la voie cutanée.

Quel est le rapport bénéfice/risque du THM en fonction des indications ?

1) Impact cardio-vasculaire du THS : les estrogènes protecteurs ?

La mortalité cardiovasculaire féminine est un problème majeur, une femme sur deux mourra d’un accident cardiovasculaire.

Avant la ménopause, les estrogènes endogènes exercent des effets bénéfiques artériels : effets directs sur le système vasculaire, effets indirects sur le système lipidique. La Nurse Study publiée régulièrement par l’équipe de Grodstein en était l’une des meilleures démonstrations. Les études expérimentales sur la guenon par Clarkson ont toujours été encourageantes. Les résultats de la HERS Study, puis de la WHI ont semé le doute. Mais le THS semble également avoir un effet pro-inflammatoire, objectivé par une augmentation de la protéine C-réactive, particulièrement au début du traitement.

De plus très récemment a été mis en évidence sous oestrogénothérapie orale une élévation des matrix métallo protéinases, facteur d’instabilité des plaques d’athérome, non observée sous oestrogénothérapie cutanée : Si une patiente a un risque cardiovasculaire et des plaques athéromateuses instables, cette inflammation pourrait être suffisante pour déclencher une maladie cardiovasculaire symptomatique et ceci en dépit d’effets bénéfiques potentiels à long terme.

D’où l’hypothèse de la fenêtre d’intervention : les effets du THS sur le risque cardio-vasculaire pourraient être fonction du moment de son initiation : les estrogènes pourraient avoir un rôle préventif vis lorsqu’ils sont pris en début de ménopause, avant le développement des plaques d’athérome. A l’opposé, ce traitement, et particulièrement lorsqu’il est initié par voie orale à distance de la ménopause, pourrait avoir un rôle aggravant, en déstabilisant des plaques d’athérome déjà constituées, favorisant ainsi la survenue d’accidents cardio-vasculaires.

En 2006 deux nouvelles études et méta-analyses américaines donnent aussi de nouvelles informations suggérant des différences importantes entre d’une part progestérone naturelle et progestatifs et, d’autre part, entre voies d’administration percutanée et orale des Estrogènes :
 F. Grodstein (journal of Women’s Health 2006 ; vol.15) a repris comme base la Nurses’Health Study de Boston. Les patientes ménopausées ont été suivies de 1976 à 2000. Celles ayant débuté le THS très tôt ont une diminution significative du risque relatif de maladies coronariennes (0,66 avec les estrogènes seuls et 0,72 avec les estrogènes plus progestérone). Les auteurs de cette étude insistent donc sur le rôle joué par le début de prise du THS par rapport au début de la ménopause dans la prévention du risque coronarien.
 Les investigateurs de la WHI ont, de leur côté, repris cette étude et différencié les patientes traitées par estrogènes conjugués équins selon le moment d’initiation par rapport à l’âge de la ménopause (Arch Int Med 2006). On le sait, les patientes étudiées avaient un âge compris entre 50 et 79 ans (63,6 ans de moyenne). Dans le groupe des femmes de 50 à 59 ans, les estrogènes conjugués équins auraient un rôle bénéfique sur les maladies coronariennes ; en revanche, les accidents sont plus nombreux chez les femmes de plus de 70 ans.

2) Prévention de l’ostéoporose

Effet sur la densité osseuse : La perte osseuse, qui est associée à un risque fracturaire, est rapide la première année de ménopause. Le THM permet de prévenir cette perte osseuse et l’effet est en partie dose-dépendant. A l’arrêt du THM, la perte osseuse reprend au rythme physiologique.

Effet sur les fractures : Le THM est le seul traitement ayant démontré son efficacité dans la prévention primaire des fractures ostéoporotiques dans la population générale. Le bénéfice anti-fracturaire (en termes de risque relatif) est identique quel que soit le risque fracturaire initial. La durée pendant laquelle le risque fracturaire est réduit après l’arrêt du traitement n’est pas connue mais il semble qu’elle ne soit pas supérieure à quelques années.

Dans le traitement de l’ostéoporose : L’administration d’un THM pourra être envisagée chez la femme ménopausée qui a un risque élevé de fractures :
 lorsque la patiente présente des troubles du climatère qu’elle perçoit comme altérant sa qualité de vie ;
 lorsque la patiente présente une intolérance à un autre traitement indiqué dans la prévention de l’ostéoporose et après une évaluation individuelle précise et soigneuse du rapport bénéfice/risque.

Chez les femmes ménopausées en bonne santé sans trouble du climatère et sans facteur de risque d’ostéoporose, la prescription de THM n’est pas systématique.

3) Cancer colo-rectal

La WHI portant sur le traitement ECE + MPA rapporte une diminution du risque de cancer colo-rectal ; cet éventuel effet protecteur du THM sur la survenue d’un cancer colo-rectal n’est pas encore suffisamment documenté, notamment sur la durée de cette protection.

4) Le choix du bien-être

Même les femmes qui « vont bien » nécessitent une surveillance médicale. A la ménopause, la réponse médicale doit correspondre aux perturbations évoquées par les patientes. Les femmes qui vont bien et ne nécessitent pas un traitement hormonal ont néanmoins besoin d’un suivi médical, d’un accompagnement dans un but préventif.

Le rôle du médecin est alors de faire une éducation en terme d’hygiène de vie, de nutrition et d’assurer une surveillance pour dépister entre autres, la survenue des cancers.

Faut-il rappeler qu’une femme occidentale passe le tiers de sa vie après la ménopause, phénomène qui ne peut que s’amplifier avec l’augmentation de l’espérance de vie ? Une récente étude française (2005), menée chez des femmes âgées de 52 à 60 ans, retrouve un pourcentage proche de 75%. Une estimation plausible d’autant que les troubles vasomoteurs ne résument pas la symptomatologie.

Les symptômes climatériques doivent être recherchés dans le détail. Le mal-être de la femme, dans l’esprit médical, est trop souvent limité à la survenue de bouffées de chaleur qui en sont la forme la plus classique. Le syndrome climatérique peut se manifester par de l’anxiété, des troubles du sommeil, des douleurs articulaires, plus ou moins associés avec les bouffées de chaleur ou des crises sudorales majeures. Tous ces « petits » symptômes sont pourtant très invalidants dans la vie quotidienne.

Dans le bien-être, il faut aussi prendre en charge le handicap pelvien (troubles urinaires, anaux et sexologiques). Le traitement hormonal, complété par la rééducation pelvipérinéale, permet souvent d’améliorer les choses. Quand il est nécessaire, le meilleur des traitements est hormonal. Si la patiente n’a plus d’utérus, il n’est pas nécessaire d’associer de manière systématique de la progestérone. Mais on sait maintenant que la progestérone naturelle a des effets centraux et qu’elle améliore l’instabilité de l’humeur et l’irritabilité. Au-delà de l’efficacité et de la sécurité, il y a la tolérance de la patiente et il faut aussi choisir le traitement avec lequel elle « se sentira bien ». Si de nombreuses femmes arrêtent prématurément leur traitement, c’est parce qu’elles ne le supportent pas bien : la femme qui souffre de mastodynie, de jambes lourdes, de ballonnement abdominal aura tendance à arrêter son traitement. Il faudra alors adapter les thérapeutiques…

Si la femme a une bonne hygiène alimentaire et pratique régulièrement une activité physique, on constate que rarement une prise de poids sous THS et on peut même voir une perte de poids.

Il faut que la femme puisse vivre pleinement cette période de la vie. Le traitement de la ménopause va donc bien au-delà du seul THS et il consiste en une prise en charge globale de tout ce qui peut perturber la vie de la femme à cette période.

Les réponses et les solutions sont à apporter en fonction de chaque cas particulier. En réalité, il n’y a pas de vraie alternative au THS s’agissant du traitement des troubles climatériques.

En pratique, quelle est la conduite à tenir ?

La dernière analyse de l’ AFSSAPS (juillet 2006) prend pourtant en compte les résultats d’E3N, même si la formulation est très prudente.
 A l’instauration du traitement, toute information utile permettant une prescription adaptée et éclairée doit être fournie aux patientes. Ainsi, les risques inhérents au traitement doivent leur être communiqués, de même que les résultats des études récentes qui suggèrent que le risque puisse varier selon les produits.
 De plus, le traitement doit être ré-évalué régulièrement, en prenant en considération l’évolution du rapport bénéfice/risque. Cette ré-évaluation pourra s’accompagner d’une suspension temporaire du traitement afin de contrôler la persistance du syndrome climatérique et sa sévérité.

Conclusions

Le dossier du traitement hormonal de la ménopause, est un sujet qui illustre bien la confrontation parfois difficile des essais cliniques, de la pratique quotidienne et de l’information du public. Il n’est pas question de remettre en cause la médecine fondée sur les preuves et le principe de précaution. Il reste que la décision médicale est in fine individualisée et partagée avec le patient préalablement informé des bénéfices et des risques d’une prise en charge donnée. Dans le cas du THS, l’exercice de la médecine praticienne est largement perturbé par la médiatisation très importante de deux études qui ont ébranlé le traitement hormonal de la ménopause, à commencer par l’étude WHI.

A trop vouloir, par principe de précaution, flirter avec le risque zéro, on laisse de côté la logique de la balance bénéfice/risque. Il faut dans ce domaine, appliquer le consentement éclairé qui nécessite le rétablissement de la confiance médecin-malade et permettra l’aide à la décision et informer différemment les patientes sans leur faire peur.

La dramatisation ambiante, favorisée par de nombreux médias, a propagé une peur excessive chez les femmes avec pour conséquence une régression importante de la qualité de vie des femmes ménopausées.

90% de celles qui ont arrêté le THS ne le reprennent pas, alors que 81% enregistrent une aggravation ou une réapparition de leur symptomatologie. La peur est telle qu’elles préfèrent souffrir en essayant, sans grand résultat, les alternatives au THS.

Face à cette réalité complexe, l’AFSSAPS reste sur une position épidémiologique : pour modifier des recommandations, il faut des évidences robustes, non discutables c’est-à-dire d’études interventionnelles.

La faisabilité de nouveaux essais contrôlés est discutable compte-tenu des échantillons à prévoir et des coûts de telles études. Si E3N continue à démontrer l’absence de risque et reste rassurante en matière cardiovasculaire, il faudra rouvrir le dossier, d’autant plus que ces études ont l’avantage de suivre les produits dans la vraie vie.

Cela étant dit, les partisans d’une telle révision devront encore attendre car les nouvelles recommandations qui seront publiées prochainement resteront calquées sur les standards internationaux de l’évaluation du rapport bénéfice/risque. Entre temps, il serait déjà bien que les débats entre scientifiques ne conduisent pas les médias à diaboliser le THS en amalgamant tous les traitements. D’autant que la position officielle sur ce plan établit clairement un rapport bénéfice/risque tout à fait favorable du traitement hormonal dans le traitement des troubles du climatère. Il serait déjà utile de rassurer complètement les femmes sur ce plan.

D’ores et déjà, les résultats des études E3N et Esther ont été partiellement pris en compte par les prescripteurs puisque la proportion des femmes traitées par progestérone naturelle micronisée est passée de 25 à 45 % dans notre pays et parallèlement, la proportion des estrogènes administrés par voie transdermique passait de 40 à 60 %.

Quand on analyse les données récentes sur les paramètres qui ont été au centre des débats (ostéoporose, pathologies cardiovasculaires et thromboemboliques, cancers du sein), il apparaît que trop d’amalgames ont conduit à des conclusions globales hâtives. En un mot, tout a été fait pour noircir le tableau et transformer des précautions indispensables en phobie du THS, même dans le cadre des recommandations.

Pourtant le « THS à la française » affirme de plus en plus sa différence, en terme de tolérance mammaire et vasculaire.