USAGE DES ANTIDIABETIQUES ORAUX
Dr Rémy LEROY
Au cours des toutes dernières années, il n’est pas apparu dans notre pharmacopée de nouvelles classes thérapeutiques. Nous avons appris à mieux comprendre et intégrer au sein de notre arsenal thérapeutique classique (Biguanides, Sulfamides et Inhibiteurs de la Glucosidase) les Glinides (Novonorm®) et les Glitazones (Avandia® et Actos®). Les laboratoires pharmaceutiques nous ont proposé également pour simplifier la prise en charge de nos diabétiques « polymédicamentés » des associations telles Avandamet® (Rosiglitazone et Metformine) ou Glucovance® (Metformine et Glibinclamide)
Car telle apparaît l’évolution de notre prescription dans cette maladie dont on connaît l’expansion « phénoménale » actuelle : ne jamais traiter sans avoir si nécessaire modifié l’hygiène de vie, mais traiter plus tôt et mieux, c’est-à-dire en étant plus exigeant quant à l’obtention d’un niveau glycémique suffisamment bas. Il convient donc de connaître les différentes possibilités d’action parfois complémentaires de chaque classe de médicaments.
Le diabète non insulinodépendant (DNID) se caractérise par deux défauts majeurs :
1) une résistance à l’insuline des muscles et du foie, aboutissant à une diminution de l’utilisation du glucose et une moindre freination de la production de glucose en réponse à l’insuline
2) un défaut d’insulinosécrétion en réponse au glucose
Dès lors il reste logique de classer les antidiabétiques oraux de la façon suivante :
1) les médicaments qui améliorent la sensibilité des tissus à l’insuline
2) les médicaments qui stimulent l’insulinosécrétion
3) enfin les médicaments qui réduisent l’absorption digestive des glucides
Les médicaments de la sensibilité à l’insuline :
Aborder cette classe, c’est percevoir aussi l’évolution dans l’abord de la pharmacologie et de la thérapeutique.
En effet nous connaissons tous les Biguanides dont le chef de file est la Metformine. Elle est utilisée en France depuis presque 40 ans, alors qu’outre Atlantique elle a été « redécouverte » et « acceptée » depuis 15 ans environ seulement. Le temps a donné raison à son emploi presque initialement empirique, avec pour apogée de sa « reconnaissance » la fameuse étude prospective de l’UKPDS qui a amplement prouvé non seulement son efficacité dans le traitement de l’hyperglycémie, mais également son rôle important sur la prévention cardiovasculaire.
Mais si on convient que la Metformine
a) diminue la production hépatique du glucose (inhibition de la néoglucogenèse)
b) augmente la captation du glucose (translocation des transporteurs de glucose GLUT-4) et la synthèse de glycogène par les muscles
c) inhibe la lipolyse au niveau du tissu adipeux et la production de VLDL (lipoprotéines de très faible densité) par le foie
le mécanisme intime d’action de cette molécule n’est pas encore complètement élucidé (impact sur la protéine kinase activée par l’AMP : AMPK ???)
Qu’importe peut-on penser, ça marche et même très bien et sans grand danger pour peu qu’on en respecte les contre-indications (hypoxémie, insuffisance rénale et hépatique), si bien que cette molécule reste la molécule « de première ligne » en cas de surcharge pondérale, situation la plus habituelle.
Le niveau d’action essentiel est le foie
La démarche conduisant à l’utilisation des Glitazones est tout autre. En démontrant que ces molécules se comportaient comme des « ligands » de récepteurs nucléaires au nom compliqué, les Peroxisome Proliferator Activated Receptors (PPARs), on a d’emblée perçu par cette connaissance du mécanisme intime intracellulaire l’intérêt de telles substances capables de conduire à une meilleure différenciation des cellules adipeuses.
En gros, « si l’on peut dire », une Glitazone agit directement sur la cellule adipeuse ; dès lors les acides gras sont mieux captés par cet adipocyte qui a retrouvé toute sa vigueur et cela rend indirectement le muscle et peut-être la cellule pancréatique, « libérés » de cette graisse, à nouveau « compétents » et sensibles à l’insuline. Les Glitazones sont contre-indiquées en cas d’insuffisance cardiaque, s’il existe une cytolyse, mais pas en cas d’insuffisance rénale.
Le niveau d’action principal est donc l’adipocyte
(Enfin il faut bien dire un mot du Benfluorex. Il n’est pas cité dans les recommandations et on s’attache parfois surtout à dire qu’il ne peut pas faire tout ce qu’il prétendait faire. Cependant, un travail certes français et unique mais récent, rapporté au cours du dernier congrès européen de diabétologie, nous fait croire que cette molécule n’est pas à jeter impunément aux oubliettes, mais sans doute mériterait-elle un usage plus « scientifique » et un dossier plus étoffé !!!!!)
Les médicaments stimulant l’insuline :
Que ce soit les classiques Sulfamides ou les plus récentes Glinides, ces molécules ont finalement un mode d’action semblable : en se fixant sur un récepteur elles inhibent l’efflux du potassium hors de la cellule pancréatique, créent une dépolarisation qui induit un afflux intracellulaire de Ca++ ce qui favorise la fabrication d’insuline.
Les reproches que l’on peut faire aux Sulfamides sont leur forte fixation aux récepteurs et leur action indépendante du signal « GLUCOSE », avec donc leur risque classique d’hypoglycémie, surtout en cas d’altération de la fonction rénale. On connaît désormais les profils différents des sulfamides classiques et modernes, leur cinétique qui peut les rendre plus maniables et favoriser la monoprise, enfin leur innocuité chez les patients coronariens (mieux prouvée pour certaines molécules que pour d’autres).
Les Glinides (Novonorm®) ont la caractéristique d’une demi-vie très courte, d’une fixation et d’une dissociation du récepteur plus dépendante du signal « GLUCOSE » ce qui permet une utilisation plus « sécurisante » chez les sujets fragiles âgés et présentant une insuffisance rénale (pas d’élimination rénale), et une correction de l’hyperglycémie post prandiale précoce. Mais il est tout aussi certain que la puissance des glinides est moindre que celle des sulfamides les plus « costauds » et leur efficacité au long cours sur la prévention des complications n’a pas été montrée, du moins à ce jour, à l’inverse de celle des sulfamides.
Le niveau d’action de ces deux types de molécules est la cellule des îlots de Langherans.
Les médicaments qui réduisent l’absorption digestive des Glucides :
Ce sont les inhibiteurs des alphaglucosidases. En bref, ces molécules se comportent comme des « faux » oligosaccharides. Elles vont donc occuper le site d’action du système enzymatique, les glucosidases, dont le rôle est de couper ces petits complexes glucidiques en glucides simples qui sont alors absorbés au niveau de l’intestin grêle. L’effet intéressant est donc ainsi surtout d’éviter le pic précoce d’hyperglycémie qui caractérise très vite le diabète. Leur innocuité est grande mais leur tolérance souvent difficile. En effet ces oligosaccharides « non digérés » vont arriver au niveau colique et être pris en charge par la flore avec alors les flatulences qu’on connaît.
Le niveau d’action est le tube digestif
Du bon usage…….
De la connaissance des niveaux d’action, des intérêts de chacun, de la connaissance des contre-indications ou des précautions d’emploi, découlera la logique de l’emploi de ces molécules isolément ou en association selon le stade de la maladie diabétique. Ce sera aussi le but de ce colloque que de rappeler l’organigramme de leur utilisation selon les recommandations de l’année 2000, mais aussi d’envisager comment les choses ont évolué et quelles pourront être les prochaines recommandations……..
