LA BALANCE BENEFICES/RISQUES DU TRAITEMENT HORMONAL DE LA MENOPAUSE.

Dr Bernard HENRIC

La frénésie qui a saisi les médias après la publication de la « Women Health Initiative » (WHI) et de la « Heart and Estrogen/progestin Replacement Study » (HERS) a créé au sein du public l’idée que le traitement hormonal de la ménopause (THM), était dénué de tout bénéfice et présentait un danger évident pour la santé. Pourtant ces deux publications ne sont pas exemptes de critiques, sinon quant à leur grande qualité intrinsèque, tout au moins quant à leur valeur extrinsèque limitant l’extrapolation sans nuance de leurs conclusions à d’autres populations comme cela a été fait.

Les principales réserves portent sur :

 l’absence de prise en compte dans ces 2 études de la qualité de vie, de l’amélioration des troubles vasomoteurs et des bénéfices démontrés sur les risques de cancer du côlon et d’ostéoporose

 la divergence entre l’âge moyen des utilisatrices de THS (50-55 ans) et celui nettement plus avancé (63 ans) des volontaires de la WHI remettant en cause le concept même de prévention primaire du THS

 l’excès pondéral de 70 % des sujets de la WHI ;

 la fréquence des troubles métaboliques et surtout hypertensifs (35 % d’HTA) souvent considérés ailleurs comme des contre-indications au THS ;

 la voie d’absorption uniquement orale dans la WHI et l’HERS, souvent extra-digestive dans les pratiques européennes ;

 l’utilisation systématique de produits de synthèse à opposer à l’utilisation plus fréquente d’hormones naturelles en Europe.

C’est ce dernier point qui fait l’objet de plus de réserves. En effet, le type de THS administré exclusivement per os dans l’étude WHI et HERS était univoque et composé d’oestrogènes semi-synthétiques extraits d’urine de juments gravides(!) et d’acétate de médroxyprogestérone dont les effets métaboliques délétères sont bien connus et sans commune mesure avec ceux de l’oestradiol et de la progestérone micronisée par voie extra-digestive souvent prescrit en France.

Pour le monde médical, poussé dans ses retranchements, parfois vacillant dans ses convictions, se pose la question, faut-il traiter par THS une patiente asymptomatique et en bonne santé ?

Les avantages du THM

La qualité de vie

Il est admis que le THM améliore le syndrome climatérique avec un effet net sur les bouffées de chaleur, les sueurs nocturnes et la sécheresse vaginale. Ces effets sont dose-dépendants et l’utilisation des doses minimum efficaces

Aucune étude ne permet de savoir si le THM en post ménopause immédiate améliore la qualité de vie de femmes dénuées de bouffées de chaleur.

En terme de sexualité il est prouvé que l’amélioration de la sécheresse vaginale améliore la qualité des rapports sexuels et par ce biais la libido. En revanche pour obtenir un effet direct sur la libido il faut soit ajouter des androgènes ou plus simplement donner de la tibolone.

La prévention de la perte osseuse et de l’ostéoporose post ménopausique.

Le THM a sans conteste démontré son efficacité dans la prévention primaire et secondaire du risque de perte osseuse post-ménopausique ainsi que du risque fracturaire. Il a été démontré que les estrogènes administrés en début de ménopause prévenaient la perte osseuse post-ménopausique et qu’il s’agissait d’une prévention de la diminution du contenu minéral osseux ou de l’altération de la structure osseuse (micro- architecture). Les femmes ayant utilisé dans le passé un THM ont un contenu minéral osseux peu différent de celles n’en ayant jamais utilisé.

Une petite différence doit cependant être notée : lorsque le traitement a été commencé tôt après le début de la ménopause, il persiste à distance un petit effet bénéfique.

La hauteur des disques intervertébraux serait également plus grande chez les femmes en période d’activité génitale et les femmes ménopausées traitées par THS. Cette observation témoignerait indirectement des effets de la ménopause sur les propriétés du tissu de soutien qui entre dans la composition des disques intervertébraux.

Le cancer du côlon

Depuis de nombreuses années les études épidémiologiques étaient en faveur d’un effet préventif du THM sur le cancer colique. La récente étude WHI chez des femmes de 63 ans en moyenne confirme cet effet bénéfique avec une diminution de 40% des cas sous traitement actif.

Les risques du THS

Les risques du traitement hormonal substitutif dépendent du terrain, de l’âge et de la durée de celui-ci.

Les lithiases biliaires

Il est connu depuis longtemps que la prise orale d’oestrogènes modifie la composition de la bile vers un risque lithogène. La modification de la bile n’est pas observée avec l’administration cutanée des oestrogènes, ce qui rend optimiste pour cette voie d’administration sur ce point.

Le risque thromboembolique veineux

L’administration orale d’oestrogènes s’accompagne de modifications des facteurs de coagulation veineux vers un versant thrombogène.

Le risque thrombo-embolique veineux est très loin d’être négligeable chez les femmes au delà de 60 ans, puisqu’en particulier dans l’étude WHI, il représente 44% de sur-risque induit par le traitement

La publication de Scarabin (Lancet 2003) semble innocenter l’administration cutanée des estrogènes vis-à-vis de ce risque comme le laissait présager l’absence d’activation de la coagulation sous cette voie d’administration de l’œstrogène.

Les résultats de l’étude ESTHER pourraient également changer la donne en matière de THS puisqu’ils confirment que le THS associant estrogènes cutanés et progestérone naturelle micronisée n’augmente pas le risque thromboembolique veineux, contrairement à l’estrogénothérapie cutanée associée aux dérivés du 19-norpregnane.

Le risque coronarien.

La prévention du risque coronarien a très longtemps été l’une des raisons principales de la diffusion du THM.

Pour résumer, l’étude HERS a porté sur un groupe de femmes ménopausées avec antécédents cardio-vasculaires comparées à un groupe placebo, en double aveugle. Elle n’a pas mis en évidence d’effet protecteur du THS en prévention cardio-vasculaire secondaire. L’étude WHI a été prématurément interrompue après 5,2 années de traitement en moyenne, en raison d’une majoration du risque cardio-vasculaire.

Le risque coronarien n’a été démontré qu’avec l’estrogénothérapie orale administrée en association avec du médroxyprogestérone acétate, et même s’il existe des arguments pour penser que cette augmentation du risque serait moindre ou inexistante avec les formes non orales, rien ne permet aujourd’hui de l’affirmer. En revanche la responsabilité du progestatif est bien mise en exergue par l’absence de sur risque coronarien observé dans le bras oestrogènes seuls de l’étude WHI.

L’effet clinique du THS sur la maladie cardiovasculaire a été démontré dans plusieurs études d’observation, et dans des études cliniques évaluant des marqueurs, comme l’épaisseur de l’intima-média artériel, la réactivité des parois vasculaires et l’impact du THS en terme d’infarctus ou de mortalité. Globalement, la plupart de ces études de ce type prospectif, ont montré un effet bénéfique du THS sur le risque cardiovasculaire. Les méta-analyses étudiant la relation THS-MCV ont mis en évidence un risque relatif (RR) de mortalité à 0,55 (95% CI 0,50-0,62, P < 0,001) chez les patientes sous THS.3-7

Mais doit-on remettre en cause toutes ces études sous prétexte qu’elles ne sont pas randomisées ? Doit-on remettre en cause le fait que nous traitons par THS une grande partie de patientes en bonne santé ?

Des études randomisées existent, malheureusement sur de petits groupes de patientes et parfois à court terme. Le THS a un effet anti-ischémique, ceci a été démontré lors de test à l’effort, en double aveugle et placebo-contrôle. Les résultats sont tous similaires au traitement type dérivé nitré sublingual. La progression de l’athérome peut être contrôlée par l’échographie de la carotide. Les plaques d’athérome sont globalement diminuées sous 17 b-estradiol. Les études cliniques randomisées ayant pour objectif une diminution de la mortalité sont très nettement en faveur du THS.

Les accidents vasculaires cérébraux.

Le risque d’AVC a été trouvé élevé dans les deux bras (œstroprogestatifs et oestrogènes seuls) de l’étude WHI et dans l’étude HERS. L’augmentation en risque attribuable est faible de 0,1 cas supplémentaire pour 100 femmes par an. Mais en fonction de l’âge cette augmentation n’est pas homogène et le sur risque s’observe principalement chez les femmes de plus de 70 ans.

Les démences

On attendait une diminution des risques de démence en particulier de maladies d’Alzheimer sous THM et c’est une augmentation qui a été observée +0,02 cas pour 100 femmes par an. Il n’est pas possible actuellement de comprendre ces résultats du fait de la contradiction entre les effets connus des stéroïdes et cette augmentation des démences.

Le cancer du sein.

Jusqu’en 1997 il y a eu environ 60 études sur l’association potentielle entre THM et cancer du sein (CS). Les résultats de ces études étaient tellement discordants qu’il était impossible de se faire une opinion.

Nous ne reviendrons pas ici sur les études WHI et « Million » amplement débattues qui ne faisaient que confirmer les résultats déjà connus, à savoir une augmentation du RR de l’ordre de 25%... ce qui ne veut pas dire (comme l’ont prétendu de nombreux médias) que le nombre de CS augmentait d’autant ! Notons d’emblée que le bras œstrogène seul de l’étude WHI et de nombreuses autres études de cohorte ne montrent pas d’augmentation avec les oestrogènes seuls.

Que nous apprennent les études en cours :

Les premiers résultats de l’étude épidémiologique prospective française E3N viennent d’être publiés. Les données de cette première analyse provenaient d’une cohorte de plus de 55 000 femmes ménopausées, adhérentes à la Mutuelle Générale de l’Education Nationale, recrutées prospectivement jusqu’en 1997 avec un suivi moyen de six ans.Depuis cette date, deux nouveaux questionnaires ont été adressés aux participantes permettant de recruter plus de 10 000 nouvelles femmes ménopausées et de porter la durée moyenne de suivi à 8 ans. Cette étude confirme :

Une augmentation modérée des CS sous THS (RR=1,2) tous traitements confondus.

L’absence d’augmentation sous estrogènes seuls.

En ce qui concerne les associations : pas d’augmentation du risque avec l’association estrogène voie cutanée-progestérone micronisée.

Etude des différents progestatifs :

Compte tenu de l’importance de la cohorte, il devient maintenant possible d’analyser les relations entre la pathologie mammaire et les différents progestatifs associés aux estrogènes per os (noresthistérone, cyprotérone, médroxyprogestérone) ou transdermiques (progestérone micronisée, nomégestrol, rétroprogestérone, promégestone, chlormadione, médrogestone).

Toutes ces combinaisons sont associées à une augmentation significative du risque de cancer du sein, à l’exception persistante et remarquable de celle contenant de la progestérone micronisée.

L’Etude MISSION « Ménopause : rISque de cancer du SeIn, mOrbidité et prévaleNce » est une étude nationale, historico-prospective, Elle a été conduite par près de 800 gynécologues bénévoles et volontaires, répartis sur toute la France, chez 6871 femmes sélectionnées par tirage au sort, dont 3509 sous THS et 3362 non traitées.

Pour être incluses les femmes devaient être ménopausées et :

Pour le groupe non traité, n’avoir jamais reçu de THS ou l’avoir arrêté depuis au moins 5 ans.

Pour le groupe traité, être sous THS au moment de l’inclusion ou avoir arrêté ce THS depuis au moins 5 ans.

L’originalité de l’étude MISSION réside dans son caractère pragmatique reflétant la pratique des gynécologues et dans le type de THS étudié dit « à la française ».

On observe une prévalence du CS après la ménopause significativement plus faible dans le groupe des femmes sous THS après une durée moyenne de traitement de 8 ans, par rapport à celle du groupe des femmes non traitées suivies par les mêmes gynécologues (0,6 (21 cas de cancer) versus 4,2 (131) ; p<0,0001).

L’étude MISSION se veut prospective, et elle a le mérite de porter sur une population française traitée « à la française », c’est-à-dire de façon fort différente de l’étude américaine WHI.

Ces faits démontrent également, s’il en était besoin, que les médecins français sont capables de discerner les femmes à risque en leur prescrivant moins souvent un traitement hormonal substitutif.

Les données issues de ces études observationnelles disponibles pour l’Europe sont à priori rassurantes quant à l’innocuité mammaire de l’estradiol et de la progestérone et suggèrent que les conclusions de l’HERS et de la WHI pourraient ne pas être applicables à la femme européenne de 50-59 ans, principales candidates au TSH.

Plusieurs essais ont été rapportés concernant l’effet du THS sur la mortalité par cancer du sein :

Les données poolées de 30 essais cliniques incluant 26708 femmes ont montré que, tous âges confondus, le THS ne modifie pas de façon significative la mortalité totale (OR= 0,98 ; 95%IC=0,87-1,18).

Le THS diminue significativement la mortalité totale des femmes de moins de 60 ans (OR=0,61) mais pas des femmes plus âgées, au-delà de 60 ans (OR=1,03).

Tous âges confondus, le THS ne modifie pas de façon significative le risque de mortalité par maladie cardiovasculaire ou par cancer mais est associé à une diminution significative de 33% de la mortalité par autres causes (OR=0,67 ; 95% IC= 0,51-0,88). Une réduction similaire est observée chez les femmes de plus de 60 ans (OR=0,68). Cette réduction peut être liée au profil des patientes traitées, à un biais de surveillance, les tumeurs diagnostiquées sous THS l’étant souvent à un stade plus précoce, mais on ne peut éliminer un effet biologique des estrogènes sur la tumeur. Les estrogènes pourraient être les premiers SERM en ayant, certes, un effet promoteur sur des cancers infracliniques pré-existants, mais un effet antimétastasiant comme ont pu l’évoquer in vitro les travaux de l’équipe de platet.

Y a-t-il d’autres alternatives ?

De fait, de nombreuses femmes ménopausées potentiellement candidates au traitement hormonal ne peuvent, ou ne veulent, pas prendre le THS. Il est alors nécessaire de leur proposer des traitements alternatifs.

- Sur les troubles vaso-moteurs

De nombreuses substances sont capables de moduler la chaîne des neurotransmetteurs à l’origine des bouffées de chaleur.

La clonidine, antihypertenseur bien connu, réduit significativement les symptômes vasomoteurs dans une étude expérimentale en double aveugle, mais expose au risque d’hypotension et d’assoupissement.

Les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ont les mêmes propriétés, comme la paroxétine qui diminue la fréquence et l’intensité des bouffées de chaleur dans un essai randomisé, indépendamment de toute modification de l’humeur ou de l’anxiété avec un risque de céphalées, de nausées et d’insomnie.

Compléments nutritionnels et vitamines.

De nombreuses femmes ménopausées souhaitent traiter leurs bouffées de chaleur par des compléments nutritionnels et des vitamines. Mais si ces thérapeutiques clament haut et fort leur efficacité, bien peu d’entre elles ont fait l’objet d’études expérimentales dans un domaine où l’effet placébo est particulièrement net.

Plusieurs études contrôlées ont montré que les suppléments à base de soja, contenant des phytoestrogènes assimilables à des modulateurs sélectifs des récepteurs aux estrogènes (SERM), diminuent la fréquence des bouffées de chaleur, tandis que d’autres ne trouvent pas d’effet supérieur au placébo. Il convient aussi de se méfier des risques potentiel de complications tissulaires mal connus. De ce fait, l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Aliments recommande de respecter les mêmes contre indications mammaires que pour l’hormonothérapie conventionnelle.

Enfin, bien que souvent recommandée, la vitamine E ou la béta alanine (acide aminé) ne présente qu’un effet très modéré contre les bouffées de chaleur.

Techniques alternatives.

Des essais cliniques non contrôlés montrent que l’acupuncture, l’homéopathie, des exercices de relaxation ou un contrôle respiratoire pourraient améliorer les symptômes vasomoteurs.

En pratique, encourager les femmes ménopausées souffrant de leur « statut hormonal » à contrôler leur poids et à arrêter de fumer.

- Sur le risque osseux

Le raloxifène donne les mêmes inconvénients au niveau veineux. Par contre, il a un effet protecteur sur le risque mammaire.

Les biphosphonates

Ils ont démontré une efficacité au niveau fémoral et vertébral en prévention de la perte osseuse, y compris avec de faibles doses, et en diminution du risque fracturaire avec les doses classiques. Ils pourraient représenter une solution chez les femmes chez qui on arrête un THM après la durée définie ci-dessus, chez les femmes à risque osseux évalué sur le contenu minéral osseux.

Le raloxifène et les bisphosphonates - alendronate et risédronate – ont démontré leur efficacité, mais ces molécules présentent toutefois un double inconvénient. D’une part, il s’agit de l’absence de prise en charge par l’assurance maladie dans l’indication de la prévention primaire de l’ostéoporose post-ménopausique malgré l’octroi de l’AMM, et d’autre part, d’un rapport coût/efficacité toujours discuté face à un risque fracturaire encore modéré dans cette tranche d’âge.

La tibolone.

La tibolone pourrait, elle, être proposée en début de ménopause à la place du traitement hormonal classique ou en relais de celui-ci. Elle est en effet efficace sur la symptomatologie ménopausique. La tibolone prévient la perte osseuse post-ménopausique au même titre que les traitements estrogéniques et représente donc indiscutablement un outil dans la prévention primaire. Des travaux sur le risque fracturaire sont en cours mais dans l’étude MWS son effet anti-fracturaire est équivalent à celui du THM. Il y a, à ce jour, peu d’études cliniques qui se sont spécifiquement intéressées au risque éventuel lié à la tibolone par rapport au cancer du sein. On sait, en revanche, que la tibolone induit peu ou pas de mastodynies et n’induit pas ou peu de surdensité au niveau des mammographies.

Strontium, parathormone de synthèse : ces molécules restent mal évaluées chez la femme en début de ménopause, période qui reste donc la plus problématique en terme de prise en charge.

Pour conclure, on se trouve donc face à ce paradoxe : le THM a une efficacité prouvée vis-à-vis de la prévention de la perte osseuse et du risque fracturaire, à la condition que celui-ci soit débuté tôt et poursuivi longtemps. Le risque est diminué même s’il est commencé de manière tardive. Si le traitement testé est commencé tôt et poursuivi longtemps, les bénéfices osseux sont à terme obérés par l’augmentation du risque attribuable en termes vasculaires (AVC surtout) et par l’augmentation du risque de cancer du sein. Si ce traitement est commencé tard, son efficacité fracturaire existe même si elle est moindre, mais dans ce cas c’est l’induction du traitement qui devient dangereuse en termes vasculaire, sachant que nous disposons de peu de données pour le sein, même si dans l’étude WHI les traitements de courte durée chez les femmes d’un âge avancé ne semblent pas augmenter le risque de cancer du sein.