Le cancer du sein en 2005 : Mise au point sur quelques nouvelles attitudes

Dr JY. Charvolin

Diagnostiques
 Classification ACR et indications du mammotome.

Thérapeutiques
 Facteurs pronostiques et traitements adjuvants.
 Recommandations avant la chirurgie.
 Place de la reconstruction mammaire.
 Chimiothérapie néo-adjuvante.
 Quelle Hormonothérapie adjuvante en 2005 ?

Suivi

CLASSIFICATION ACR (American College of Radiology) ET INDICATIONS DU MAMMOTOME

ACR 1 : aspect normal

ACR 2 : Aspect bénin opacités rondes avec macrocalcifications opacités ovalaire à centre clair image contenant une densité graisseuse cicatrices connues macrocalcification microcalcifications sédimentées ou à centre clair (type 1 Le Gal) calcifications vasculaires

ACR 3 : Aspect probablement bénin microcalcifications rondes monomorphes (type 2 Le Gal) en foyer ou éparses sans regroupement systématisé Opacité ronde ou ovale ou discrètement polycyclique, bien circonscrite, sans calcification Asymétrie de densité à limite concave ou contenant de la graisse

ACR 4 : Aspect suspect de malignité Microcalcifications poussiéreuses (type 3 Le gal) ou polymorphes (type 4 Le Gal) peu nombreuses image spiculée sans centre dense Opacité non liquidienne à contours microlobulés ou masqués Distorsion architecturale Asymétrie glandulaire à limite convexe ou évolutive

ACR 5 : Aspect malin microcalcifications vermiculaires (type 5 Le Gal) ou polymorphes (type 4 Le Gal) nombreuses Foyer de microcalcifications de topographie canalaire (triangulaire à base périphérique) calcifications associées à une opacité, une distorsion ou évolutives. Opacités à contours flous ou irréguliers Opacités spiculées à centre dense

Les images décrites dans les groupes ACR 1 et 2 ne nécessitent aucun geste particulier si elles ne correspondent à aucune lésion palpable. Le dépistage doit être poursuivi au même rythme et la patiente peut être rassurée.

Les images des groupes ACR 4 et 5 imposent l’obtention d’un diagnostic histologique. Si la lésion est infraclinique et repérable en échographie, la microbiopsie échoguidée est l’examen de choix.

Dans le cas contraire (microcalcifications) le mammotome permet d’obtenir un prélèvement dont le volume, très supérieur à celui des microbiopsies, permet une analyse histologique de meilleure qualité. L’indication doit être posée en réunion multidisciplinaire en général radiologue qui a fait le diagnostic, ou par le chirurgien à qui la patiente a été adressée. Notre département (59) dispose à ce jour de 4 mammotomes. Les délais sont inférieurs à 3 semaines. La patiente est revue par le radiologue qui a fait le prélèvement. En 2005 la biopsie exérèse chirurgicale a visée diagnostique devrait être exceptionnelle.

Le groupe ACR 3 est de prise en charge plus subjective. L’ACR recommande une surveillance rapprochée (4 ou 6 mois ? renouvelée ou pas ?). Cette attitude, qui a le mérite de respecter les lésions qui pour la plupart sont bénignes, est souvent jugée anxiogène pour les patientes et le clinicien. Là encore, les macrobiopsies au mammotome permettent la biopsie exérèse des microcalcifications non repérables en écho et dans le cas d’une lésion bénigne ont l’avantage de supprimer l’image, simplifiant le suivi ultérieur.

FACTEURS PRONOSTIQUES D’EVOLUTION METASTATIQUE

Les années 90 on été celles de la quête de marqueurs biologiques fiables du risque métastatique. Pour autant aucun marqueur sérique, aucune mutation génomique n’a permis de prédire le génie évolutif de chaque tumeur. En 1999, c’est le constat d’échec : la conférence de consensus de St Gallen précise les indications thérapeutiques adjuvantes qui reposent sur des facteurs pronostiques… connus depuis 30 ans :

 Age < 35 ans
 Taille tumorale > 2 cm
 Envahissement ganglionnaire
 Absence de récepteurs hormonaux
 Grade tumoral > 1
 Index mitotique élevé

Indications des traitements adjuvants systématiques

Chez les patientes N+

Le traitement médical adjuvant préventif de la maladie métastatique s’impose. Une chimiothérapie est discutée d’emblée chez les patientes RH- et / ou non ménopausées. Chez les patientes ménopausées l’indication de la chimiothérapie dépend du statut des RH et des autres facteurs de risque d’évolution métastatique.

Chez les patientes N-

Le traitement adjuvant est théoriquement indiqué en cas de présence d’au moins un des facteurs pronostiques de métastase. Si une chimiothérapie est très souvent proposée aux patientes RH-, chez les patientes RH+ le choix entre hormonothérapie isolée et association séquentielle avec une chimiothérapie, dépend de l’âge, du statut ménopausique et des autres facteurs de risque.

Les patientes de plus de 35 ans, N- , RH+ , Grade 1, T1 ont un faible risque d’évolution métastatique et selon ces critères ne requièrent pas de traitement adjuvant. Une hormonothérapie leur est le plus souvent proposée dans le but de réduire l’incidence du cancer du sein controlatéral.

FACTEURS PRONOSTIQUES DE RECIDIVES LOCALES

Après traitement conservateur :

Certains
 Age < 35 ans
 Exérèse limite ou incomplète
 Embols vasculaires et lymphatiques Probables
 Taille tumorale
 Volume du sein

Après mastectomie :
 Envahissement axillaire
 Taille tumorale

Indication de la Radiothérapie

Après traitement conservateur la radiothérapie délivre 50 Gy en 25 séances sur le sein. Un surdosage de 10 à 15 Gy peut être délivré sur le site de tumorectomie chez les patientes de moins de 50 ans (réduction du risque de récidive locale de 20 % à 40 %).

Après mastectomie, la RT pariétale est indiquée en cas d’envahissement axillaire ou de tumeur > 3cm.

L’irradiation de la chaîne ganglionnaire sus claviculaire et du sommet du creux axillaire est pratiquée en cas d’envahissement axillaire. L’irradiation de la chaîne mammaire interne est pratiquée en cas d’atteinte axillaire. Pour les tumeurs des quadrants internes, elle est le plus souvent proposée même en l’absence d’atteinte axillaire.

RECOMMANDATIONS ORALES AVANT UN GESTE CONSERVATEUR POUR UNE LESION MAMMAIRE DE MOINS DE 2 CM DEVELOPPEE DANS UN SEIN DENSE, PORTEUR DE MICROCALCIFICATIONS DIFFUSES

On considère que le diagnostic de cancer infiltrant a été posé par un examen histologique. Le diagnostic de cancer sur examen extemporané doit rester exceptionnel (refus de biopsie) tant il est psychiquement intolérable pour une patiente de ne pas savoir de quoi on l’opère et inconfortable pour un chirurgien de faire des annonces en salle de réveil.

Il semble important que la possibilité de réintervention soit évoquée dés la programmation du geste car elle est mal supportée quand elle n’a pas été anticipée. Elle est dans ce cas vécue, soit comme la révélation d’une gravité sous estimée, soit comme un échec du chirurgien. Toutefois la description de l’arbre décisionnel et des différentes options thérapeutiques chez une patiente choquée par l’annonce du diagnostic peut être laborieuse :

« Madame, vous présentez un petit cancer du sein .

Je vous propose une intervention qui enlèvera cette tumeur et conservera votre sein.

Après l’intervention la tumeur va être examinée au microscope. Seul l’examen au microscope permettra d’affirmer que la tumeur a été retirée avec une marge de sécurité suffisante. Si l’examen au microscope montre que des cellules cancéreuses atteignent la limite de ce que l’on a retiré, cela peut laisser penser qu’il reste des cellules cancéreuses dans le sein et nous conduire vers une deuxième opération plus large. Il n’est pas sûr que l’on puisse conserver le sein au cours de cette 2ème opération.

Au cours de l’opération il est important de prélever des ganglions sous le bras pour savoir s’ils contiennent des cellules cancéreuses. Votre tumeur est petite et dans ce cas il est possible de prélever un seul ganglion si l’on peut repérer la veille ou le matin du geste avant une injection de produit faiblement radioactif.

Ce ganglion sera examiné au microscope au cours de l’opération. S’il contient des cellules cancéreuses nous prélèverons plus de ganglions, il s’agit d’un curage axillaire. S’il n’y a pas de cellules cancéreuses un seul ganglion sera prélevé. Toutefois l’examen n’est pas fiable à 100 % et si l’on découvre après l’opération que le ganglion prélevé est envahi, on peut être amené à réopérer pour faire secondairement un curage axillaire… »

RECONSTRUCTION MAMMAIRE

« La reconstruction du sein ne favorise pas le risque de récidive locale ou métastatique, ni ne gêne la détection de récidives locales LE JOUR 1983 PETIT 1988 PETIT 1994 ; elle permet même dans certains cas de déceler des récidives locales occultes MONTANDON 1986 . SOR fnclcc 2001.

La reconstruction mammaire différée doit être proposée et expliquée à toutes les patientes non évolutives en dehors des contre indications opératoires habituelles.

Les indications de la reconstruction mammaire immédiate (RMI) dépendent de la technique utilisée.

On émet la plupart du temps une réserve à la RMI lorsqu’une chimiothérapie adjuvante est indiquée. Il convient alors de s’assurer que les suites opératoires seront suffisamment simples et courtes pour ne pas empêcher, ni retarder le traitement. Dans le service nous ne réalisons pas de RMI dans ces cas, à l’inverse d’autres équipes (L. A. Newman 1999).

L’indication d’une radiothérapie pariétale post opératoire impose une RMI par lambeau autologue (sans utilisation de prothèse). L’irradiation d’une prothèse majore le risque de coque périprothétique.

La mastectomie simple sans traitement adjuvant (carcinome intracanalaire étendu, récidive intra mammaire) autorise tout type de reconstruction immédiate (sauf prothèses d’expansion tissulaire sur peau antérieurement irradiée).

TRAITEMENT PREOPERATOIRE : EFFICACITE CARCINOLOGIQUE ET PRESERVATION COSMETIQUE

Chimiothérapie néo adjuvante

Ce traitement a d’ores et déjà prouvé qu’il permet une augmentation du taux de chirurgie conservatrice ; pour l’oncologue il réalise un test de chimiosensibilité in vivo, dont on sait qu’elle est un facteur pronostique de poids ; enfin l’utilisation séquentielle préopératoire des anthracyclines et des taxanes est en passe de prouver une augmentation significative de la survie globale.

Les facteurs prédictifs d’une bonne réponse à la chimiothérapie sont le type histologique canalaire infiltrant, l’importance de l’index de prolifération (Phase S) qui va de paire avec le grade histologique SBR et la surrexpression de HER 2. Les contres indications sont les tumeurs métastatiques (bilan d’extension), multifocales et multicentriques (IRM mammaire) et non invasives (attention aux faux positifs de la cytologie).

Taux de chirurgie conservatrice : Le gain absolu de conservation du sein après traitements néoadjuvants à base d’anthracycline (4 cycles d’AC – essai NSABP B-18) est de 8 % (67,8 % vs 59,8). L’utilisation des Taxanes préopératoires permet d’augmenter ce taux à 19 % (67 % vs 48 %) (Smith IC. 2002 Aberdeen)

Réponse tumorale : Les réponses cliniques complètes et partielles sont sensiblement augmentées par l’utilisation de Docétaxel (laxotère) préparatoire (94 % vs 66 % Aberdeen). La réponse clinique complète passe de 34 % à 62 % dans l’essai d’Aberdeen et de 40 % à 65 % dans l’essai NSABP B-27. La réponse histologique complète est significativement augmentée dans les deux séries (Aberdeen 34 % vs 18 % ; NSABP B-27 : 25,6 % vs 13,7 p < 0,001).

Survie : Aucune amélioration de la survie n’avait été mise en évidence par l’utilisation néoadjuvante des protocoles de chimiothérapie adjuvante à base d’anthracyclines. Dans l’essai d’Aberdeen et dans l’étude NSABP B-27, l’adjonction séquentielle du Taxotere aux anthracyclines améliore la survie sans récidive et la survie globale (Aberdeen : 97 % vs 84 % ; 90 % vs 77 % p = 0,03)

Hormonothérapie néoadjuvante

Si aucun essai randomisé d’envergure n’étaye encore la pratique de l’hormonothérapie néoadjuvante, elle prend peu à peu sa place chez les patientes qui sont de mauvaises candidates à la chimiothérapie première ; les femmes de plus de 60 ans, porteuse d’un cancer lobulaire (moins chimiosensible) de grade SBR 1 dont l’index mitotique et l’expression d’HER 2 sont faibles. Les antiaromatases semblent donner de meilleurs taux de conservation que le tamoxifène.

QUELLE HORMONOTHERAPIE ADJUVANTE EN 2005 ?

L’hormonothérapie ne se conçoit que chez une patiente dont la tumeur est porteuse de récepteurs hormonaux. Le tamoxifène est la seule hormonothérapie utilisable chez la femme non ménopausée. L’intérêt de la castration réversible par analogues de la LHRH est inconnu et non étudié à ce jour.

Chez la patiente ménopausée :
 Les antiaromatases sont plus efficaces que le Tamoxifène

Etude ATAC : Anastrozole 5 ans versus Tamoxifène 5 ans Survie sans récidive : Gain absolu de 2,8 % à 5 ans et 3,7 % à 6 ans Cancer contro latéral : Réduction de 53 % sous Anastrozole Question : La différence est-elle aussi nette chez les patientes ayant reçu une chimiothérapie ?

 Après 3 ans de Tamoxifène, le relai par antiaromatase améliore la survie sans récidive Etude ARNO Anastrozole 3 ans après Tamoxifène 2 ans Survie sans récidive : Gain de 3 %

Après 5 ans de Tamoxifène, le relais par 2 à 3 ans d’antiaromatase améliore la survie sans récidive et la survie globale Etude de MA 17 : Tamoxifène 5 ans + Létrozole 5 ans ou placébo Survie sans récidive : Gain absolu de 4,8 % à 4 ans (+7,5 % si N+)

A ce jour, seul l’Anastrozole (Arimidex°) à l’AMM en traitement adjuvant.

SUIVI DES CANCERS DU SEIN

Il n’existe pas d’étude comparative des différents rythmes de surveillance, ni même d’évidence de l’intérêt d’une surveillance. Le plus souvent on propose : L’examen clinique annuel couplé à l’imagerie du sein opéré et du sein controlatéral, à vie étant donné la possibilité de récidives tradives . Chez les patientes à risque métastatique, une 2ème consultation annuelle pendant 5 ans, afin d’encadrer la période de plus grand risque évolutif.

Et le marqueur CA 15.3 ? « Aucune étude prospective n’a encore démontré que la connaissance d’une élévation isolée des marqueurs tumoraux entraînant la mise en place d’un traitement médical pouvait améliorer la survie de ces patientes traitées précocement. Ils ne doivent donc pas être utilisés comme moyen de surveillance sans signe d’appel clinique ». SOR fnclcc 2001

Et l’imagerie systématique ?

Scintigraphie osseuse : « … La répétition systématique de cette exploration n’est donc pas nécessaire dans le cadre de la surveillance systématique d’un cancer du sein, quel que soit le pronostic initial CHAUDARY 1983 PEDRAZZINI 1986 . En présence d’une symptomatologie clinique douteuse (douleurs diffuses), la scintigraphie osseuse est l’exploration à prescrire en premier du fait de sa plus grande sensiblité. »

Radiographie thoracique : « Aucune étude n’a montré qu’une surveillance radiographie systématique pouvait améliorer la survie par la mise en place d’un traitement précoce LATTER 1990 CHAUDARY 1983 THOMSEN 1991 DELTURCO 1994 . L’intérêt d’un scanner thoracique systématique n’a pas été évalué. La surveillance clinique reste l’élément de base de la recherche des métastases pleuropulmonaires. Les examens complémentaires systématiques sont sans intérêt en l’absence de traitement curatif ».

Echographie / TDM hépatique : « La réalisation systématique de ces examens n’a pas d’intérêt dans la surveillance générale CRIVELLARI 1995 KINDLER 1989 MANSI 1988 . En présence d’une symptomatologie clinique d’appel, l’échographie est le premier examen à réaliser compte tenu de sa sensibilité et sa spécificité » SOR fnclcc 2001