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La maladie de Parkinson

Dr Eric OVELACQ

 

 

 

La Maladie de Parkinson Idiopathique (MPI) est, après la maladie d’Alzheimer, la plus fréquente des affections dégénératives cérébrales, touchant en France environ 100 000 patients. Son traitement est bien codifié, qui tend à restaurer le fonctionnement de la voie dopaminergique nigro-striée. Durant le colloque du Formathon, sont exposées les  principales stratégies thérapeutiques à l’aide de cas cliniques.

 

1 – « L’ALLIANCE THERAPEUTIQUE » :

 

L’annonce diagnostique de la Maladie de Parkinson idiopathique peut être vécue comme un véritable choc par les patients. Sans vouloir les rassurer à outrance, il faut rapidement, dès les premières consultations, leur donner des messages d’espoir. Il n’y a certes pas encore de traitement curatif de la MPI, mais c’est souvent le cas en matière de maladie chronique (diabète, HTA, angor, etc.). Cependant, il  existe de réelles possibilités thérapeutiques à visée symptomatique, qui sont le plus souvent efficaces sur les principaux signes de la maladie. Ces médicaments sont connus et employés depuis plusieurs décennies pour certains d’entre eux : on connaît leur efficacité, leurs effets secondaires, on a appris à les manier. Il faut expliquer aux patients qu’ils ne seront pas immédiatement efficaces. Quand la MPI se déclare cliniquement, les lésions anatomopathologiques ont débuté depuis plusieurs années dans le cerveau : ce n’est donc pas en quelques semaines voire quelques mois, que tout symptôme sera gommé par le traitement, et ce, d’autant  que, pour escompter une bonne tolérance des médicaments, ceux-ci seront instaurés successivement, la période de titration étant lentement progressive. Instaurer le traitement d’une MPI n’est jamais une urgence thérapeutique, « il faut laisser du temps au temps ».D’emblée, on  précisera aux patients qu’assez rapidement, plusieurs médicaments seront nécessaires pour les soigner .Certains auront l’avantage d’une prise unique quotidienne, comme les agonistes dopaminergiques à libération prolongée, alors que d’autres nécessiteront plusieurs prises -au moins 3 à 4 dès le  début- comme la dopathérapie. Les patients doivent savoir que les traitements restaurent le plus souvent une espérance de vie  sensiblement normale, alors qu’elle était autrefois réduite de 5 à 10 ans. D’emblée on précisera également aux patients que par la suite, en cas d’échappement thérapeutique, d’autres possibilités seront évoquées, au premier rang desquelles la neurochirurgie fonctionnelle avec implantation d’un neuro-stimulateur. Ils pourront ainsi se faire progressivement à l’idée de cette éventualité thérapeutique, qui, cependant est loin d’être systématique. On leur précisera aussi que la recherches est active, et que de nouveaux médicaments arrivent régulièrement sur le marché .On leur dira également  qu’ils doivent être eux-mêmes acteurs de leur traitement : l’activité physique, voire sportive, fait partie de la prise en charge thérapeutique.

 

 

2-LES MEDICAMENTS ANTI-PARKINSONIENS :

 

Les traitements médicamenteux ont une efficacité symptomatique, et non pas curative, ils restent dominés par la Lévo-Dopa.

 

A-LA DOPA-THERAPIE : c’est le médicament de référence, le plus efficace et le mieux toléré, qui reste « la pierre angulaire » des traitements médicamenteux. C’est un véritable traitement substitutif, qui tend à restaurer le déficit de synthèse de dopamine au niveau striatal. Il est systématiquement associé à un inhibiteur de la décarboxylase périphérique, qui a pour but d’empêcher la transformation de la L-DOPA en Dopamine, dans  tout l’organisme, sauf au niveau cérébral, où il peut ainsi produire son effet thérapeutique. Cet inhibiteur est le benzérazide, contenu dans le MODOPAR®, ou le carbidopa, dans le SINEMET®. Leur efficacité est sensiblement équivalente. La dopathérapie est efficace, parfois de manière spectaculaire, chez 80% des patients parkinsoniens, mais il faut parfois attendre plusieurs semaines à plusieurs mois pour juger de sa réelle efficacité. A contrario, son inefficacité totale d’emblée doit remettre en cause le diagnostic de MPI, orientant alors vers d’autres syndromes parkinsoniens dégénératifs, dont le pronostic est moins bon. Sa demi-vie est courte -90 minutes- et son délai d’absorption digestive est assez long, ce qui entraîne une stimulation striatale pulsatile, dont on sait maintenant qu’elle est, à terme, délétère, responsable de l’apparition  ultérieure de fluctuations (effets on-off) et de dyskinésies. Afin d’en limiter l’apparition, on fractionnera d’emblée la dopa-thérapie en trois puis 4 à 5 prises quotidiennes. Le médicament sera absorbé à jeun, 15 à 30 minutes avant les repas .Les Inhibiteurs de la Catéchol-O-Méthyl Tranférase (ICOMT) diminuent la dégradation périphérique de la L-DOPA en 3-O-Méthyldopa ; ils augmentent sa demi-vie plasmatique, allongeant ainsi la durée de l’effet de chaque prise. Il en existe deux : entacapone (COMTAN®) et  tolcapone (TASMAR®) : ce dernier est très peu employé en raison du risque d’hépatite médicamenteuse parfois mortelle, il nécessite une surveillance biologique très régulière. Les patients doivent être avertis que les ICOMT modifient la coloration des urines. Le COMTAN est donc le seul ICOMT utilisé en pratique courante ; il est systématiquement associé au SINEMET® ou au MODOPAR®, dont il prolonge l’efficacité.  Le STALEVO®  réunit dans un même comprimé  la L-DOPA, la carbidopa (SINEMET®) et l’entacapone (COMTAN®).Son indication élective est l’akinésie de fin de dose. L’augmentation des doses de L-Dopa sera très lentement progressive, individualisée, avec des paliers de plusieurs mois. L’apparition des complications motrices de la dopa-thérapie est une indication au remplacement de la dopathérapie standard par les formes dites « à libération prolongée »…qui n’en sont pas vraiment, et dont l’efficacité n’est que relative. (MODOPAR LP®, SINEMET LP®).Elles sont également indiquées au coucher afin de permettre aux patients de mieux dormir, du moins durant la première partie de la nuit. Le MODOPAR 125 DISPERSIBLE® est une autre forme galénique, à libération plus rapide, indiquée en début d’après-midi en cas d’akinésie, ou le matin, en cas de dystonie douloureuse au réveil

 

 

 

 

B-LES IMAO B : s’opposent à la destruction synaptique de la dopamine par la Mono Amine Oxydase, ils augmentent ainsi sa concentration synaptique. Leur efficacité symptomatique est le plus souvent modeste, mais  ils sont surtout employés en raison de leur effet neuroprotecteur supposé, notamment pour le dernier commercialisé, la rasagiline (AZILECT®).La sélégiline (DEPRENYL®) semble moins efficace que l’AZILECT®, elle est contre-indiquée en cas d’HTA .

 

C-LES AGONISTES DOPAMINERGIQUES : stimulent directement les récepteurs dopaminergiques post-synaptiques, reproduisant l’action de la L-Dopa. Il en existe plusieurs, qui ont des affinités différentes pour les 5 sous-groupes de récepteurs dopaminergiques (D1 à D5), leur efficacité est donc voisine, mais pas strictement identique. Les dérivés de l’ergot de seigle sont aujourd’hui moins utilisés, en raison de leur potentiel risque fibrosant  au niveau pleural et rétro-péritonéal (PARLODEL® ,DOPERGINE®),ainsi que valvulaire cardiaque.(CELANCE®).Il existe actuellement cinq agonistes non ergotés disponibles :                                                                                                                             - le piribédil (TRIVASTAL®),en comprimés, trois fois par jour, au milieu des repas,                                                                                                     - le ropinirole (REQUIP®) et le pramipexole (SIFROL®),qui ont  l’avantage d’une forme à libération prolongée, qui permet une seule prise quotidienne ,                                                - la rotigotine (NEUPRO®),dernièrement commercialisée, en patch transdermique, qui a également l’avantage d’une seule application quotidienne et d’une libération continue ,                                                                                                                          - l’Apomorphine (APOKINON®) :le plus puissant des agonistes ,qui ,contrairement aux précédents, n’est pas indiqué d’emblée, mais uniquement au stade des complications, en cas de fluctuations sévères. Son mode d’injection par voie sous-cutanée permet une efficacité très rapide, en 2 à 10 minutes, indiqué à la demande. En cas de blocages, 1 à 7 fois par jour,                                                                                                                         Les agonistes peuvent  tous entraîner des troubles digestifs, surtout à type de nausées, qui seront combattus par une instauration très lentement progressive, voire l’administration (parfois préventive) de dompéridone (MOTILIUM®, en comprimés ou en solution buvable), durant les premières semaines de traitement. Chez les personnes âgées, les agonistes peuvent entraîner des troubles psycho-comportementaux (hallucinations, confusion, délire), qui peuvent augurer de l’apparition ultérieure d’un déclin cognitif ; ils sont réversibles à l’arrêt de l’agoniste. Chez les sujets âgés, le traitement anti-parkinsonien le mieux toléré est la dopa-thérapie. Bien plus exceptionnellement et à tout âge, tous les agonistes peuvent être responsables d’addictions aux jeux et de dépenses inconsidérées ; les patients doivent être préalablement informés de tels risques, vraiment très rares et réversibles à l’arrêt de l’agoniste. L’inefficacité d’un agoniste justifie d’en tenter un autre, la substitution se fera d’un jour à l’autre avec des tableaux d’équivalences de doses. (1 mg de SIFROL® = 6 mg de REQUIP® = 50 mg de TRIVASTAL® = 10 mg de PARLODEL®).

 

D-LES ANTICHOLINERGIQUES : étaient le premier anti-parkinsonien, qui fut utilisé par Charcot ; ils agissent sur le second neurone, cholinergique, rendu hyperfonctionnel par la défaillance du  premier neurone, dopaminergique, inhibiteur. Actifs sur le tremblement, leur emploi est limité aux sujets « jeunes », car ils peuvent entraîner dès 60 ans, des troubles mnésiques, confusionnels et comportementaux. Ils sont  de moins en moins utilisés (ARTANE®).

 

E-L’AMANTADINE (MANTADIX®) : son mode d’action, mal connu, serait anti-NMDA,  inhibiteur des voies glutamaergiques.  Surtout indiqué en cas de dyskinésies, son efficacité est inconstante. Il peut entraîner des œdèmes des membres inférieurs.

 

3-MODALITES PRATIQUES SELON L’AGE DE DEBUT DE LA MALADIE :

 

Depuis la conférence de consensus de 2000, chez les sujets de moins de 70 ans, un traitement par agoniste dopaminergique est débuté en première intention, souvent en association avec l’AZILECT®. L’objectif est de  différer l’instauration de la dopathérapie, afin de retarder d’autant l’apparition attendue de ses complications motrices. (100% de fluctuations et  90% de dyskinésies après dix ans de traitement). Ces complications sont liées aux traitements anti-parkinsoniens, la L-DOPA est plus souvent incriminée que les agonistes. Elles seraient dues à la sévérité de la perte neuronale dopaminergique, ainsi qu’à l’hypersensibilité de dénervation des récepteurs dopaminergiques post-synaptiques. Chez les sujets sains, la dopamine est libérée de façon continue (avec possibilité de pics ponctuels selon les besoins du moment), alors que chez les patients traités, les médicaments sont actifs de manière « pulsatile », ce qui favoriserait l’apparition des complications motrices. Afin de limiter leur intensité, la dopathérapie est  poly fractionnée, chaque dose est réduite tant que faire se peut, on a également recours à un agoniste ainsi qu’aux formes à libération prolongée.

 Dans un second temps, quand le traitement agoniste ne suffit plus, la dopathérapie est  associée.

Chez les sujets de plus de 70 ans, la dopathérapie est instaurée d’emblée, (seule ou associée à l’AZILECT®), d’abord à faibles doses, rapidement poly fractionnées.

 

4-LES AUTRES MEDICAMENTS DE LA MPI :

 

A-LA DEMENCE PARKINSONIENNE : est traitée par la rivastigmine (EXELON®), inhibiteur de l’acéthyl-choline-estérase, également indiquée dans la maladie d’Alzheimer. La forme transdermique  permet de réduire la survenue d’effets secondaires gênants, notamment digestifs.

 

B-LA DEPRESSION : les tricycliques sont rarement utilisés, en raison de leurs effets secondaires anticholinergiques. Les IRS peuvent être efficaces, de même que la miansérine (ATHYMIL®), prescrite le soir pour son action sédative. Plus récemment, le pramipexole (SIFROL®), a montré un effet spécifiquement antidépresseur, qui n’est pas dû  qu’à son action symptomatique agoniste dopaminergique.

 

C-HALLUCINATIONS ET PSYCHOSE DOPAMINERGIQUE : nécessitent la réduction voire l’arrêt des traitements anti-parkinsoniens autres que la L-DOPA. Si ces mesures ne suffisent pas, la Clozapine (LEPONEX®) peut être instaurée. Il s’agit du seul neuroleptique atypique qui n’accentue pas le syndrome parkinsonien. Son inconvénient majeur est le risque de survenue d’une agranulocytose, imposant une surveillance hématologique régulière très codifiée.

 

D-L’HYPOTENSION ARTERIELLE ORTHOSTATIQUE : est traitée par le port de bas de contention, voire le 9 alpha-flurohydrocortisone ou le GUTRON®.

 

E-L’HYPERSALIVATION : son traitement est difficile, car les anticholinergiques et les tricycliques sont le plus souvent contre-indiqués; des infiltrations de toxine botulique dans les glandes salivaires sont parfois proposées dans les formes sévères.

 

F-LA SOMNOLENCE DIURNE EXCESSIVE : peut s’observer avant tout traitement, et chez les sujets traités plus souvent avec les agonistes qu’avec la L-DOPA .Si le retrait du médicament incriminé ne suffit pas, le Modafinil (MODIODAL®) est indiqué.

 

5-LA KINESITHERAPIE ET LA REEDUCATION ORTHOPHONIQUE :

 

Sont indiquées aux premiers stades de la maladie. La méthode LSVT de rééducation de la voix (Lee Silverman Voice Treatment, du nom du premier patient rééduqué) connaît actuellement une large diffusion en France, qui débuta notamment dans la région Nord-Pas-de-Calais.

 

6-LE STADE DES FLUCTUATIONS SEVERES :

 

Au stade des fluctuations sévères, qui échappent aux médicaments précédemment proposés, trois possibilités thérapeutiques existent : la stimulation cérébrale profonde (SCP), l’administration par perfusion sous-cutanée d’apomorphine, et l’administration intestinale continue d’un gel duodénal de Lévo-Dopa, la DUODOPA®. A ce stade, il n’y a pas de « recette miracle », rien n’est simple, les indications se font au cas par cas.

 

 

A-LA STIMULATION CEREBRALE PROFONDE (SCP) : consiste en l’implantation -uni ou bilatérale- d’un neuro-stimulateur à haute fréquence, dans le noyau sous-thalamique (NST). La SCP va normaliser l’hyperactivité pathologique du NST dans la MPI : il s’agit donc d’une  neuro-stimulation  inhibitrice. L’avantage de cette méthode  est sa réversibilité ; en cas de problème, on peut procéder à l’ablation du matériel implanté. Cela n’était pas le cas auparavant, avec la thalamotomie (unilatérale), pratiquée entre 1950 et 1970, dont les effets étaient irréversibles. Les patients éligibles doivent répondre à plusieurs critères précis qui seront évalués lors d’un bilan hospitalier approfondi. La SCP  s’adresse aux patients de moins de 70 ans, atteints exclusivement de la MPI, au détriment de tout autre syndrome parkinsonien dégénératif, évoluant depuis au moins 5 ans. Très fluctuants et/ou atteints de dyskinésies invalidantes, ils doivent  rester (très) dopa-sensibles, en bon état général, coopérants et très motivés. La SCP est contre-indiquée en cas de dépression sévère, de déclin cognitif, de psychose dopaminergique, d’altération  de l’état général, de prise d’anti-coagulants et/ou de troubles axiaux. Quand elle est ainsi indiquée, la SCP est le plus souvent très efficace. Elle améliore de façon continue les symptômes que la dopa-thérapie améliore. Elle fait disparaître les périodes off, réduit les dyskinésies de 70%, les fluctuations de 60%. Elle permet de réduire de 60% la posologie des médicaments ; elle permet une (bien) meilleure qualité de vie. Cette amélioration est également constatée la nuit : le malade opéré dort mieux. Pour autant, il ne s’agit-là encore- que d’un traitement symptomatique, qui n’arrête pas le cours évolutif de la maladie. La SCP n’est pas un traitement de première intention, car il existe des risques opératoires, liés à l’anesthésie générale ainsi que spécifiques à la technique : risque (rare) d’infection du matériel, nécessitant son ablation, et risque d’hématome intracrânien (3%).A distance de l’intervention, on constate parfois l’apparition d’une apathie, qui freine la reprise des activités, ainsi qu’une prise de poids.

 

B-LA POMPE D’APOMORPHINE PAR VOIE SOUS-CUTANEE : également indiquée en cas de fluctuations sévères, elle est mise en place  à l’occasion d’une hospitalisation d’une semaine dans un service hospitalier familiarisé avec cette technique spécialisée. Elle est souvent indiquée dans l’attente de la SCP, ou lorsque celle-ci est contre-indiquée. Elle permet l’administration continue d’apomorphine, puissant agoniste dopaminergique dépourvu de propriété narcotique, agissant sur les récepteurs post-synaptiques D1 et D2.Elle permet ainsi de réduire la posologie de L-DOPA 9 fois sur 10, mais il ne s’agit le plus souvent que d’une solution temporaire.

 

C-L’ADMINISTRATION INTESTINALE CONTINUE : LA DUODOPA ®: il s’agit d’un gel de Lévo-Dopa Carbidopa délivré directement dans le duodénum par le biais d’une gastrostomie endoscopique percutanée réalisée durant une hospitalisation de deux semaines durant lesquelles l’efficacité du gel est d’abord  testée par la pose temporaire d’une sonde nasoduodénale. L’administration continue de la L-Dopa par voie duodénale permet d’arrêter tous les traitements anti-parkinsoniens par voie orale. C’est une solution de dernier recours, quand les deux autres méthodes précédemment exposées, ont échoué ou sont contre-indiquées ; la Duodopa® est notamment possible en cas de démence. Les complications sont dominées par l’infection du matériel ou la rare péritonite chimique qui nécessite l’ablation du matériel. La limitation de son usage vient notamment de son coût : 108 € par jour. Cette méthode apparaît cependant amenée à se développer, elle sera sûrement  proposée demain à des patients à des stades moins évolués.

 

7- LES PERPECTIVES

 

Sont multiples, reposant sur les facteurs de croissance (GDNF,Neurturine), les neuro-protecteurs, les greffes de cellules-souches et la thérapie génique.

Références :

 

- www.HAS.fr

 

- Conférence de consensus du 3 mars 2000 : « La maladie de Parkinson : critères diagnostiques et thérapeutiques ».Rev.Neurol.(Paris).2000.supplément 2 bis. Tome 156

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